术前血清人附睾分泌蛋白4水平对早期宫颈鳞癌淋巴结转移的预测价值分析

刘 翠 李 伟 胡宁霞 王大鑫

子宫宫颈癌(UCC)是全世界最常见的妇科恶性肿瘤之一，约80%的病例发生在发展中国家[1]。宫颈癌病理类型以鳞癌最常见，约占80%，其次为腺癌，约占20%[2]。尽管包括根治性手术，放射疗法和化学疗法在内的常规治疗策略以及最近的靶向治疗的治疗效果已得到显著改善，但患者的临床结局仍不理想，晚期患者的平均总生存期为16.8个月[3]。其中几乎有20%的早期UCC患者会复发，而晚期患者的复发率最高可达70%[4]。盆腔淋巴结转移作为影响宫颈癌预后的危险因素，也是术后放疗的指征之一[5]。为了控制疾病的复发或改善患者的生活质量，必须寻找合适的生物标志物预测宫颈鳞癌淋巴结转移[6]。在最近报道的妇科癌症血清生物标志物中，其中最有前途的是人附睾蛋白4(HE4)，它是乳清酸性蛋白，属于四-二硫键核心基因簇的成员[7]。在人类附睾组织中被发现并随后在其他正常组织中表达，特别是在生殖道、呼吸道以及妇科恶性肿瘤中表达[8]，其中HE4可能作为早期癌症诊断和预后的指标，然而HE4在宫颈鳞癌中的作用尚不清楚。本文通过对血清HE4水平对早期宫颈鳞癌淋巴结转移的预测评估效能分析，旨在为宫颈鳞癌寻找生物标志物进一步研究提供研究基础。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2018年6月至2019年10月我院收治的宫颈癌患者56例。年龄22～81岁，平均(58.31±9.54)岁。①纳入标准：经病理证实为鳞状细胞癌，FIGO的Ⅰb～Ⅱa期(2009年)[9]；②初始治疗为广泛的子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术；③已签署知情同意书。排除标准：①接受新辅助化疗，术前接受锥形手术；②合并其他恶性肿瘤。

1.2 血清HE4检测

患者均采集静脉血，分离血清，-20 ℃ 冰箱保存。ELISA 法(购自上海生工生物有限公司)检测血清HE4水平，其中绝经前患者血清HE4水平≥72.6 pmol/L 为阳性、绝经后患者血清HE4水平≥104 pmol/L 为阳性。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 HE4水平与临床病理特征的关系

患者术前HE4水平升高与FIGO分期 、肿瘤直径>4 cm、间质浸润深度、LNM及LVSI有关(P均<0.05)，与年龄、组织学分化程度、宫旁浸润及阴道切缘受累无关(P均>0.05)。见表 1。

表1 HE4水平与临床病理特征的关系

2.2 单因素分析

单因素分析显示，LNM 与 FIGO 分期、肿瘤直径、间质浸润深度、HE4、LVSI、宫旁浸润有关(P均<0.05)，而与年龄、组织学分化程度、阴道切缘是否受累无关(P均>0.05)，见表2 。

表2 盆腔淋巴结转移与临床病理特征的单因素分析/例

2.3 多因素分析

多因素结果分析显示:HE4及LVSI是影响早期宫颈鳞癌发生的独立危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 盆腔淋巴结转移与临床病理特征的多因素分析

2.4 LVSI、HE4对早期宫颈鳞癌的预测价值分析

LVSI、HE4水平评估脑膜瘤患者预后AUC分别为0.723、0.763，联合检测AUC为0.843，见表4及图1。

图1 LVSI、HE4和联合检测对早期宫颈鳞癌预测价值的ROC曲线

表4 LVSI、HE4水平以及联合检测对早期宫颈鳞癌患者的预测价值ROC分析结果

3 讨论

UCC作为临床上常见的妇科恶性肿瘤，通常发生在50岁以上的女性，发生率以及死亡率均高，其中淋巴结转移是影响UCC患者生存率的主要因素之一，无淋巴结转移的UCC 5年生存率为95% ，而有淋巴结转移的5 年生存率将低至 40%～80%[10]。淋巴结清扫术后病理被认为是淋巴结转移诊断的金标准[11]。但作为侵入性手术，该诊断标准对于患者的伤害较大，而一般实验室指标不能对淋巴结转移进行确诊[12]。因此，对疾病早期进行准确的临床分期与评估，选择更加安全合理以及个体化的治疗方案，提高患者生存率、减少复发率，找出能够精确识别淋巴结转移的非侵入性技术，是目前临床需要思考以及解决的重要问题之一[13]。

在已有的研究中，宫颈癌的临床病理特征，如组织学分级，FIGO分期、肿瘤直径以及LVSI等均已被证实与淋巴结转移存在相关性[14]。在本研究的单因素分析发现，LNM与FIGO分期、肿瘤直径、间质浸润深度、LVSI、宫旁浸润有关，多因素结果分析显示LVSI是影响早期宫颈鳞癌发生的独立危险因素，说明LVSI作为淋巴结转移的危险因素，也影响了早期宫颈癌的发生，这与目前的研究结果一致。

目前，有研究证实HE4在卵巢和子宫内膜癌的发生发展中起到了重要作用，比如HE4过表达促进了上皮性卵巢癌的发展，HE4过表达可以促进癌细胞增殖、迁移、侵袭，从而提高了肿瘤的生长以及转移速率[15-16]。HE4在妇科恶性肿瘤的作用，可作为卵巢癌和子宫内膜癌诊断和预后价值的生物标记物[17-18]。本研究结果显示患者术前血清HE4水平升高与FIGO分期 、间质浸润深度、肿瘤直径>4 cm、LNM及 LVSI有关。单因素和多因素结果分析显示HE4是影响早期宫颈鳞癌发生的独立危险因素，本研究说明了血清HE4水平与早期宫颈鳞癌的病理特征以及淋巴结转移预测有一定的相关性，与目前的结果有相似性。

本研究中，发现LVSI、HE4水平评估脑膜瘤患者预后AUC分别为0.723和0.763，联合检测AUC为0.843，联合检测的线下面积最高，说明联合检测与单独指标检测相比，具有一定的优势，为未来寻找合适的检测方法提供了参考依据。

综上所述，本研究证实了血清HE4水平对早期宫颈鳞癌淋巴结转移具有预测价值，为了未来寻求一种有效预测早期宫颈癌淋巴结转移的生物标志物提供了一定的数据基础。虽然本研究还存在不足之处，如中心单一以及数据偏少等，需要未来在更具前瞻性以及大规模的研究中得到进一步验证。