结肠癌患者血清中血管生成素-2、血管内皮生长因子、糖类抗原199的表达及临床意义

张 莉 陈文娜 刘 晔

在全球癌症发生率和死亡率排名中，结肠癌(colon cancer，CC)分别排名第三和第四[1]。每年有超过一百万的新结肠癌病例，每年约有700,000人死于结肠癌[2]。对于早期结肠癌患者来说，大多数患者预后较好，其中五年总生存率可达80%～90%[3]。但是，大多数患者发现时已是晚期，生存率也极低[4]。血管生成素-2(angiopoietin-2，Ang-2)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)协同作用于肿瘤血管的生成[5]。血管新生对于组织损伤的愈合和癌症的生长至关重要，包括结肠癌在内的肿瘤释放出VEGF，刺激肿瘤生长，提供氧气和养分[6]。糖类抗原 199(CA19-9)作为糖链抗原，CA19-9是用于有症状患者的胰腺癌诊断和监测胰腺腺癌患者治疗的最常用且验证最好的血清肿瘤标志物[7]。CA 19-9通常由正常人的胰腺和胆管细胞以及胃、结肠、子宫内膜和唾液上皮细胞合成，在多种恶性肿瘤中的含量明显升高[8]。但是关于CC和Ang-2、VEGF、CA19-9表达水平的相关机制尚不清楚。本研究通过检测血清Ang-2、VEGF、CA19-9在CC中的表达水平，探讨Ang-2、CA19-9、VEGF表达水平在CC中的临床价值分析。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选取2017年8月至2020年8月于本院就诊的87例CC患者作为研究对象，其中男性55例，女性32例。平均年龄(60.65±8.23)岁。纳入标准：①经病理检查确诊为结肠癌[9]；②临床资料完整；③患者已签署知情同意书。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并重要脏器疾病；③临床资料不全患者。同时选取 80例同期到我院体检为健康者作为对照组，男性43 例、女性37例，平均年龄(58.65±7.67)岁，两组的临床资料比较，差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2 血清Ang-2、VEGF、CA19-9水平检测

取入组对象静脉血5 ml，离心取血清，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)(购自上海纪宁生物制剂公司)测定Ang-2和VEGF水平；采用瑞士罗氏Cobase 411全自动电化学发光免疫分析仪检测CA19-9水平。结果判读：Ang-2≥15.3 pg/ml定为阳性，VEGF≥247.5 pg/ml定为阳性，CA19-9≥38.1 U/ml定为阳性，是否出现复发转移以影像学表现及结肠镜下取材后病理检查结果为标准。

1.3 资料收集

收集患者性别、年龄、分化、淋巴结转移、美国癌症协会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)TNM分期[10]等临床资料。

1.4 统计分析

2 结果

2.1 两组血清Ang-2、VEGF、CA19-9水平比较

两组血清比较，研究组血清中Ang-2、VEGF、CA19-9 的水平显著高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组血清Ang-2、VEGF、CA19-9水平比较

2.2 Ang-2、VEGF、CA19-9在不同TNM分期患者中表达水平比较

两组患者血清比较，Ⅲ、Ⅳ期血清中Ang-2、VEGF、CA19-9的水平显著高于Ⅰ、Ⅱ期组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 血清Ang-2、VEGF、CA19-9在不同TNM分期患者中表达水平比较

2.3 Ang-2、VEGF、CA19-9在不同分化程度结肠癌中的表达水平比较

两组患者血清比较，低分化组血清中Ang-2、VEGF、CA19-9的水平显著高于高中化组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 血清Ang-2、VEGF、CA19-9在不同分化程度结肠癌中的表达水平比较

2.4 Ang-2、VEGF、CA19-9在结肠癌淋巴结转移组与非淋巴结转移组中的表达水平比较

两组患者血清比较，有淋巴结转移组血清中Ang-2、VEGF、CA19-9的水平显著高于无淋巴结转移组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 Ang-2、VEGF、CA19-9在结肠癌淋巴结转移组与非淋巴结转移组中的表达水平比较

2.5 Ang-2、VEGF、CA19-9在结肠癌中表达的相关性

观察 Ang-2、VEGF、CA19-9之间的相关性，结果显示，Ang-2与VEGF、CA19-9均呈正相关(γ=0.217，γ=0.224，P均<0.05)；VEGF与Ang-2 、CA19-9均呈正相关(γ=0.243，γ=0.265，P均<0.05)。

3 讨论

结肠癌作为消化道常见的恶性肿瘤，结肠癌在中国的发病率一直处于上升趋势[11]。其中血管生成在肿瘤生长、侵袭和转移的过程中参与重要作用[12]。在大多数情况下，结肠癌发展初期通常不会表现出明显的临床症状[13]。尽管关于结肠癌的诊断和治疗方面均有所改进和进步，但全球因结肠癌死亡人数仍居高不下[14]。手术切除是结肠癌治疗的主要手段，但大多数患者诊断时已出现癌转移而导致手术无效。由于结肠癌患者容易出现复发和肿瘤转移等现象，患者的5年生存率并没有得到明显改善[15]。因此，探索结肠癌的早期诊断的生物标志物和治疗靶标非常重要。

由先前存在的脉管系统形成新血管的过程，被称为血管生成，是大多数肿瘤特别是实体瘤发展的关键过程[16]。新形成的血管负责为不断增长的肿瘤块提供氧气和营养，并为癌细胞转移提供途径[17]。VEGF作为血管生成中主要的调节剂，具有将内皮细胞募集到缺氧部位并刺激细胞增殖，从而促进血管分化的能力[18]。VEGF的表达与结肠癌的生物学行为密切相关，其在结肠癌组织中的过表达与患者的预后不良相关[19]。因此，VEGF受体抑制剂可被用于阻止肿瘤细胞的生长以及血管的形成[20]。本研究发现CC组血清中VEGF的水平显著高于对照组，Ⅲ、Ⅳ期血清中VEGF的水平显著高于Ⅰ、Ⅱ期组。低分化组血清中VEGF的水平显著高于高中化组，有淋巴结转移组血清中VEGF的水平显著高于无淋巴结转移组，说明了VEGF与结肠癌的发生发展以及转移密切相关，与目前的研究一致。

Ang-2是促血管生成的细胞因子，可维持血管生成并限制抗肿瘤免疫反应[21]。有研究称抑制Ang-2与VEGF 的结合可以增强抗肿瘤免疫反应[22]。此外，还有研究表示Ang-2可能在肠癌的发生中作为致癌基因发挥关键作用，可为肿瘤的发展作生物学指标[23]。因此，本研究发现CC组血清中Ang-2的水平显著高于对照组，Ⅲ、Ⅳ期、低分化组、有淋巴结转移组血清中Ang-2的水平高于Ⅰ、Ⅱ期组、高中化组、无淋巴结转移组。说明了Ang-2与结肠癌的发生发展密切相关，与目前的研究一致。

CA19-9是一种癌症抗原，有研究称CA19-9在结直肠癌中的血清浓度升高，可作为肿瘤标志物[24]。本研究发现CC组血清中CA19-9的水平显著高于对照组，CA19-9水平与结肠癌TNM分期、肿瘤恶性程度以及淋巴转移情况密切相关，说明了CA19-9与结肠癌病情程度密切相关，在目前的研究基础上进一步扩展的关于CA19-9与结肠癌的联系，但是相关研究还不充分，需要进一步研究验证。

综上所述，本研究发现了血清Ang-2、VEGF、CA19-9 在CC上的异常表达，并与疾病的发生发展以及转移密切相关，为今后CC相关临床研究提供了一定的数据参考。但本研究存在一定的局限性，包括样本量少以及单一中心，在今后的研究中需要进一步完善。