宫颈浸润性复层产黏液性癌1例临床病理分析及文献复习

孙国敏，张琴琴，巫永志，徐国祥，刘银华

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 病理科，安徽 芜湖 241001)

宫颈浸润性复层产黏液性癌(invasive stratified mucin-producing carcinoma，ISMC)由Lastra等提出并命名[1]，其认为ISMC为复层产黏液性上皮内病变(stratified mucin-producing intraepithelial lesion，SMILE)的侵袭性形式。SMILE在2000年由Park等首次提出[2]，在女性生殖系统肿瘤中被WHO分类于宫颈原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)亚型[3]。有学者认为，宫颈浸润性鳞癌的前驱病变是高级别鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)，而浸润性腺癌的前驱病变则是AIS[4-5]。2018年国际子宫颈腺癌分类标准(IECC)将ISMC归为HPV相关黏液型腺癌[6]。现将弋矶山医院的1例ISMC报道如下，对该患者的临床病理资料进行分析，并学习总结相关文献，提高病理医生对该疾病的认知。

1 资料与方法

1.1 临床资料 患者女性，51岁，因不规则子宫出血5月余就诊。盆腔核磁共振检查显示宫颈重度糜烂，其余未见明显异常。于宿松县人民医院行宫颈活检+诊刮术，为进一步治疗，2021年3月于我院行广泛全子宫+双侧附件+所属淋巴结切除。

1.2 方法 标本经10%中性福尔马林液固定后，常规脱水、石蜡包埋、厚度为4 μm的切片、HE染色及免疫组化染色，最后在显微镜下观察。一抗试剂均购自福州迈新生物技术开发有限公司。特殊染色项目为黏液卡红(PAS)及阿辛蓝(AB)。结果判定阳性表达物质为棕色，P16、P40、P63及Ki67均为细胞核阳性，CK7及CK5/6细胞质阳性，CEA细胞膜/质阳性；肿瘤细胞着色定义为阳性，无着色则为阴性。

2 结果

2.1 肉眼观察 广泛全子宫+双侧附件+所属淋巴结切除标本，宫颈6～12点见一溃疡凹陷区，面积2.8 cm×2.1 cm(图1)。

图1 ISMC大体图像

2.2 镜检 低倍镜下，肿瘤呈浸润性生长并伴有促纤维结缔反应；高倍镜下，瘤细胞排列成复层实性巢状或假腺腔样(图2A)；宫颈鳞柱移行区鳞状上皮示细胞层次增多、极性紊乱，细胞圆形或卵圆形，胞质嗜酸性；部分区域胞质内含淡蓝色黏液及空泡(图2B)；细胞核异型性明显，可见核分裂象及凋亡小体(图2C)；癌巢周围可见浆细胞、淋巴细胞及中性粒细胞浸润。

2.3 免疫表型 瘤细胞CEA、P16、CK7及CK5/6弥漫阳性(图2D)，P40及P63均呈基底部细胞核阳性(图2E)，Ki67约50%阳性。

2.4 特殊染色 PAS及AB均显示少数肿瘤细胞阳性(图2F)。

A.瘤细胞呈浸润性生长，排列成实性巢团状、假腺腔样，并伴有促纤维结缔反应(HE，×100)；B.部分区域胞质内含黏液及空泡(HE，×400)；C.病灶中可见凋亡小体及核分裂象(HE，×400)；D.CEA呈弥漫强阳性(×200)；E.P40呈局灶基底细胞核阳性(×200)；F.PAS黏液染色示肿瘤细胞胞质中含少量黏液(×200)。

3 讨论

3.1 临床特征及流行病学 目前国内外有关ISMC个案报道20余例，国内对于该疾病的首次个案报道由于丽丽等[7]在2017年发表。根据目前相关文献总结：ISMC患者的发病年龄为34～66岁，平均年龄44.9岁；其临床表现多为不规则阴道出血或细胞学检查异常。本研究患者51岁，因异常阴道出血而就诊。

3.2 病理特点 ISMC可伴有SMILE、HSIL或AIS等上皮内病变，也可与其他类型的癌共存[1，8]。其表现为“非鳞亦非腺”的生长模式，瘤细胞呈巢团状、实性片状及筛孔样生长；癌巢内细胞排列成复层，癌巢周围细胞则排列成栅栏状。胞质丰富含黏液，根据黏液量的不同可分为黏液细胞丰富型和少黏液细胞型。细胞核深染，可见核分裂象及凋亡小体。大多数的病例中病灶内可见中性粒细胞浸润[1]。本研究患者最终诊断为ISMC，少黏液细胞型；周边部分区域呈高级别上皮内病变(CINⅢ)，累及腺体。本研究患者未行HPV检测，故无法与文献所提及的数据进行比较。

3.3 免疫组化、特殊染色及电镜特征 ISMC与SMILE的免疫组化表达类似，肿瘤细胞P16、CK7、CEA呈弥漫强阳性，增殖指数较高。P40、P63常常不表达或表达仅局限于基底部，CK5/6阴性或者仅局灶弱阳性[8-9]。IMP3(胰岛素生长因子Ⅱ蛋白的一个成员)在ISMC中部分区域阳性表达数为3/3，而在SMILE中的表达数则为9/12[9]，这表明IMP3的表达可能有助于反应性/良性病变、上皮内病变以及浸润性癌的鉴别诊断，但对于IMP3在ISMC中的表达情况仍需要进一步研究[3]。PAS和AB染色可显示胞质中的黏液[9-10]。本研究患者免疫组化表达与文献报道相符，比较有特点的是P40及P63在癌灶周边与间质交界处形成点灶状阳性，似勾露出癌灶的形状；而在癌灶中央区的表达却为阴性，这一表现也提示ISMC没有鳞状上皮分化。同时，对于超微结构的研究，Onishi等[8]发现，SMILE和ISMC的瘤细胞有丰富的线粒体和表面微绒毛，但缺乏张力丝，提示ISMC与宫颈腺癌关系更密切，但由于研究例数过少，具体结果有待于进一步证实。

3.4 鉴别诊断 ①腺鳞癌:该肿瘤形态学上同时具有腺癌和鳞癌的成分，如分化良好的腺腔及细胞间桥、角化珠等，且两种成分均不少于10%。免疫组化特征性表达腺癌及鳞癌的标记，如鳞癌区域P40及P63弥漫强阳性表达。②腺样基底细胞癌:该肿瘤由基底样细胞组成，呈管状、巢片状或筛状。胞质内无黏液以及P40、P63弥漫阳性可与ISMC鉴别。③伴少许黏液细胞的鳞状细胞癌:明显的鳞癌成分及表达鳞状上皮标记可与之鉴别，且黏液细胞多呈局灶分布；免疫组化显示P40、P63及CK5/6弥漫阳性[7-11]。④其余需要鉴别的疾病：腺样基底细胞癌、黏液表皮样癌、腺样囊性癌及黏液性癌(印戒细胞型)等[9]。

3.5 治疗与预后 ISMC的治疗方法与其他浸润性宫颈癌的治疗方法相似[1]，一般以根治性手术切除为主，术后依据临床分期选择辅以放、化疗或者生物治疗等[12]。根据肿瘤的浸润深度、大小、有无脉管内癌栓及淋巴结转移、远处转移等判断疾病的预后。由于目前对于ISMC的报道病例数有限，具体的治疗方案及预后随访有待于进一步更新[9]。本研究患者按照浸润性宫颈癌的治疗方法，行广泛性全子宫+双侧附件+淋巴结清扫，目前患者已随访4个月，情况良好，继续随访中。