MRI-DWI-IVIM多参数成像在乳腺癌新辅助化疗疗效预测中的价值

董孟浩,马小鹏，林婷婷，单本杰，潘跃银

(1.皖南医学院 研究生学院，安徽 芜湖 241002；2.中国科学技术大学附属第一医院 安徽省立医院 肿瘤科，安徽 合肥 230001)

乳腺癌的发病率居世界女性癌症之首[1]。新辅助化疗已经成为乳腺癌一种重要的治疗方案，新辅助化疗术后残留病灶对患者总体生存率有很强的预后价值[2]，新辅助化疗后获得病理完全缓解(pathological complete remission，pCR)的定义是乳腺和腋窝淋巴结均无浸润性癌及原位癌成分或乳腺及腋窝淋巴结均无浸润性癌成分，但乳腺残留导管原位癌成分[3]。MRI是乳腺癌患者在新辅助化疗中较为重要的疗效判断方法[4]，在判断pCR方面有较高的准确性[5]，弥散加权成像通过表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)可以避免动态对比增强磁共振成像评价过高或过低[6]。但ADC通常采用单指数模型计算，只能反映组织水分子的扩散情况。然而，肿瘤组织本身会影响水分子的运动，同时也会受到毛细血管内微循环无定向灌注引起的假性扩散的影响，从而影响ADC值的测量。Le等阐述了体素内非相干运动(intro-voxel incoherent movement，IVIM)理论，利用不同扩散梯度弥散加权成像数据分离组织的水分子扩散运动和微循环灌注，分别计算组织的水分子运动和微循环灌注，相关参数包括真性扩散系数(true diffusion coefficient，slowADC)、假性扩散系数(pseudo diffusion coefficient，fastADC)和灌注分数(perfusion fraction，f)[6]。本研究探讨MRI-DWI-IVIM多参数成像在乳腺癌新辅助化疗疗效预测中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为安徽省立医院2019年1月～2021年1月前瞻性入组的42例乳腺癌新辅助化疗患者(伦理编号2019KY086)。纳入标准：①活检确诊为原发性乳腺癌；②无乳腺MRI检查禁忌证；③所有患者均签署知情同意书；④均未在新辅助化疗的同时接受针对乳腺癌的其他治疗方法；⑤临床分期为Ⅱ期或Ⅲ期。排除标准：①转移性乳腺癌；②身体状况难以耐受化疗。其中5名患者因新辅助化疗期间治疗方案改变或拒绝手术而出组。

1.2 方案设计 所有患者化疗前均行穿刺检查，经病理证实为乳腺癌。患者均接受EC×4-T(H)×4化疗方案：表阿霉素(100 mg/m2)和环磷酰胺(600 mg/m2)，每3周静脉滴注1次，共4个周期，然后每3周静脉滴注多西他赛(100 mg/m2)，共4个周期，含或不含赫赛汀。HER2阳性的患者在接受多西他赛治疗的同时，每3周额外接受赫赛汀治疗(首次输注时为8 mg/kg，然后6 mg/kg)，共4个周期。所有患者新辅助化疗后均需外科手术治疗，采取的手术方式为乳腺癌改良根治术或保乳手术。

1.3 乳腺磁共振成像 患者在新辅助化疗前、化疗1个周期后、化疗2个周期后和手术前进行乳腺MRI-DWI-IVIM检查。使用全身3.0T MR扫描仪(Discovery MR HDXT；GE Healthcare，MI)。所有患者均采用8通道相控阵乳腺线圈俯卧位成像。患者在造影前禁食至少4 h，检查前避免剧烈运动。

1.4 图像分析 ADC的计算采用单指数模型计算，计算公式为：Sb=S0exp(-bADC)，相关参数f、Ds、Df采用双指数模型公式计算，计算公式为：Sb=(1-f)exp(-b×Ds)+fexp[-b×(Ds+Df)][7],其中，Ds反映水分子扩散的真性扩散系数，f表示微循环体积分数的灌注分数，Df是与灌注相关的假性扩散系数，Sb是像素中的信号强度，扩散梯度是b，S0是b=0时的信号强度。由两位影像科医生在不知道病理结果的情况下分析参数图的感兴趣区域(region of interest，ROI)。将ROI手动放置在b值为1 000 s/mm2的图像上，测量各种参数。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 结果显示，pCR组与非pCR组在临床分期、ER、PR、HER2、Ki67表达、分子分型、TIC上差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。pCR组新辅助化疗前和手术后病理图见图1。

表1 两组一般资料比较

A.乳腺癌新辅助化疗前穿刺组织标本(EnVISION×100)；B.乳腺癌新辅助化疗后手术组织标本(EnVISION×400)。

2.2 不同时间点磁共振参数与pCR、non-pCR的关系 表2显示，在新辅助化疗的第1个周期结束时，pCR组slowADC大于非pCR组(P<0.05)。在新辅助化疗的第2个周期结束时，pCR组slowADC和fastADC值均大于非pCR组(P<0.05)。在手术前，pCR组ADC值高于非pCR组(P<0.05)。pCR组新辅助化疗前和手术前影像学资料见图2。

表2 不同时间点磁共振参数与pCR、Non-pCR之间的关系

A.新辅助化疗前靶病灶；B.新辅助化疗前ADC图像；C.新辅助化疗前slowADC图像；D.新辅助化疗前fastADC图像；E.新辅助化疗前f图像；F.手术前靶病灶；G.手术前ADC图像；H.手术前slowADC图像；I.手术前fastADC图像；J.手术前f图像。A～E为pCR患者新辅助化疗前各参数影像学资料，F～J为同一患者手术前各参数影像学资料。

2.3 多参数磁共振成像早期预测新辅助化疗中pCR的单因素和多因素回归分析 单因素Logistic回归分析显示，slowADC1(化疗1个周期后测得的slowADC)、slowADC2(化疗2个周期后测得的slowADC)、fastADC2(化疗2个周期后测得的fastADC)与pCR相关(P<0.05)；多因素Logistic回归分析显示，仅有fastADC2值升高是pCR(OR=0.877,95%CI:0.774～0.996)新辅助化疗过程中的危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 多参数磁共振成像早期预测新辅助化疗中pCR的单因素和多因素Logistic回归分析

2.4 ROC曲线中磁共振参数值在疗效评价中的意义 分析早期增强MRI成像参数的疗效评价，绘制slowADC1、slowADC2、fastADC2等3个参数的ROC曲线显示，3个参数的曲线下面积(AUC)均≥0.7，其中fastADC2的AUC最大(0.875)，预测肿瘤的灵敏度和特异度较好。详见图3和表4。

表4 相关参数预测病理反应的诊断性能

图3 乳腺癌pCR预测模型的ROC曲线

3 讨论

影像学诊断技术具有无创伤性和可重复性强的优点，在乳腺癌新辅助化疗中可作为主要的疗效评价手段。部分研究利用弥散加权成像技术评估乳腺癌新辅助化疗疗效，在新辅助化疗2个周期后和化疗结束时，发现ADC的改变在pCR组和非pCR组之间差异有统计学意义，新辅助化疗后pCR组ADC值升高，非pCR组ADC值升高不明显，因此，有研究者认为新辅助化疗后ADC的改变可以作为pCR的预测指标[8-10]。Che等研究发现IVIM衍生的参数，尤其是slowADC和f，在预测乳腺癌新辅助化疗的早期反应中显示出潜在价值[11]。本研究发现新辅助化疗1个周期后，slowADC在pCR组与非pCR组中存在差异。

因乳腺MRI检查费用价格昂贵，疗效评价一般在新辅助化疗2个周期后进行。我们采用前瞻性设计来早期发现新辅助化疗患者的预后，在新辅助化疗1个周期后，通过乳腺MRI-DWI-IVIM多参数成像评估患者新辅助化疗的疗效，这与其他的研究不同。在治疗早期，slowADC1、slowADC2、fastADC2可能是预测疗效的独立因素。这一发现具有一定的临床意义，尤其是slowADC1，化疗1个周期后，pCR组与非pCR组差异有统计学意义，pCR组slowADC升高，而非pCR组slowADC降低。我们推测这些患者对化疗的敏感性较差，化疗药物对肿瘤细胞影响不大，肿瘤细胞仍能增殖。fastADC是一个与微循环相关的假性扩散系数，主要反映与微循环灌注有关的扩散状态，在一定的血流量和药物剂量条件下，局部药物浓度受灌注速率的影响。化疗药物的疗效与肿瘤组织局部血流灌注有关，肿瘤缺血引起的缺氧环境是产生化疗耐药的明显因素之一[12-13]。因此，肿瘤组织局部血流灌注加快，可以提高化疗效果，降低肿瘤对化疗的抵抗力。在新辅助化疗结束后，手术前测得的ADC在pCR组与非pCR组中存在差异，这对新辅助化疗疗效的判断有重要的提示作用，通过对患者病情的综合评估，可以指导临床医生制定个体化的手术方案。

本研究有一定局限性。①没有根据乳腺癌分子亚型来评估不同病理反应之间的预测效应。②IVIM-DWI相关参数的测量受到扫描顺序、扫描参数、分析模型和ROI选择等因素的影响。③这项前瞻性研究的样本量相对较小，而且是单中心研究。未来需要更大样本队列的多中心研究进一步验证。