年龄相关性黄斑变性患者抗VEGF治疗视力预后的影响因素研究

杨 宇，董继红，张荣荣，黄宝玲，刘银萍，梅立新，吴昌凡

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 眼科，安徽 芜湖 241001)

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)可引起老年人视力严重下降[1]，现已成为全球第三位致盲性眼病[2]。AMD分为干性AMD(dry AMD，dAMD)和湿性AMD(wet AMD，wAMD)，其中以脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)为主要特点的wAMD可引起患者视力急剧下降，一直是研究的重点[3]。抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物具有抗新生血管、消除水肿等作用，是wAMD治疗一线用药[4]，但存在费用高、部分患者术后视力提高不理想等情况[5]。

光学相干断层扫描成像(optical coherence tomography，OCT)是一种非侵入性的眼科影像诊断技术，可清楚观察到细微视网膜及脉络膜组织的解剖学变化，并能直接进行组织测量，为wAMD的诊疗提供有价值的依据[6]。本研究对弋矶山医院行抗VEGF药物治疗的wAMD患者进行回顾性分析，结合OCT相关形态学特征，旨在寻找影响wAMD患者视力预后的相关因素，以期指导治疗。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究系统性回顾了2019年11月～2020年12月在弋矶山医院眼科进行抗VEGF治疗的wAMD患者，所有患者均行眼底荧光造影检查明确诊断为wAMD，可见黄斑区中心凹下或中心凹旁的CNV形成并伴有荧光素渗漏[7]，且既往未接受过抗VEGF治疗或激光治疗，同时排除白内障、青光眼、葡萄膜炎、高度近视及其他引起CNV的疾病。

1.2 研究方法 患者均于我院行1次以上抗VEGF治疗，注射药物均为康柏西普眼用注射液，首次治疗前及随访患眼均行频域OCT(SPECTRALIS OCT，HeidelBerger)检查，由眼底病专业医生进行阅片，所有患者均统计黄斑中心凹横扫的OCT图片中是否存在视网膜间液(intraretinaI fluid，IRF)、视网膜下液(subretinal fluid，SRF)、视网膜下高反射物质(subretinal hyperreflective materials，SHRM)，同时对黄斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)、CNV高度、CNV长度进行测量(图1)。由于不同患者的IRF、SRF差异较大，本研究使用图像处理软件Image J(美国国立卫生研究院开发，http：//imagej.nih.gov/ij/)计算其面积并进行相关性分析，在Image J设置好图像标尺后选用不规则曲线在OCT图像上标注出IRF或SRF边界计算面积(图2)。

☆：IRF；△：SRF；*：SHRM；白色双向箭头：CMT；红色双向箭头：CNV最大高度；黄色双向箭头：CNV直径。

使用Image J软件测量面积时，红圈内为IRF面积测量大小；黄圈内为SRF面积测量大小。

1.3 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件，最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)均转化为LogMAR视力进行统计。由于本研究中数据均不满足正态分布，计量资料以M(P25，P75)表示，治疗前后对比采用配对符号秩和检验；治疗后logMAR视力与患者年龄、性别、眼别、初始视力及首次OCT相关指标进行Spearman相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 本研究共纳入44例(54眼)，男性24例，女性20例，年龄50～91岁，中位年龄64岁。截至2020年12月31日，患者随访时间为1～8个月，中位注射次数为3次(1～7次)。

2.2 各相关因素治疗前后对比 结果显示，治疗后SRF、IRF面积均小于术前(P<0.01)，治疗后CMT低于术前(P<0.001)；治疗前后BCVA、CNV最大高度及CNV直径差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 各相关因素治疗前后对比

2.3 治疗后BCVA的相关因素分析 治疗后BCVA与患者年龄(rs=0.387,P=0.004)、治疗前初始BCVA(rs=0.787,P<0.001)、IRF以及IRF面积(rs=0.354,P=0.009；rs=0.345,P=0.011)、SHRM(rs=0.349,P=0.019)、CNV最大高度及CNV直径(rs=0.338,P=0.012；rs=0.423,P=0.001)均呈正相关，其他详见表2。

表2 治疗后BCVA(logMAR视力)的相关性因素分析

3 讨论

wAMD对老年人视力损害显著，一线治疗方法为抗VEGF药物玻璃体腔注射治疗，但治疗费用较高，且部分患者视力提高不理想[4,8-9]。为制定更加科学、经济、有效的个体化治疗方案，寻找与视力预后密切相关的基线特征尤为重要。本研究回顾性分析近1年来于我院治疗的wAMD患者，发现治疗后患者视力轻度好转，OCT可见CMT、SRF面积、IRF面积均明显减小，但CNV最大高度、CNV直径变化差异无统计性意义；患者的年龄、初始视力、IRF、SHRM、CNV最大高度、CNV直径均与治疗后BCVA呈正相关，而性别、眼别、SRF、CMT、抗VEGF治疗次数与视力预后的相关性无统计学意义。

既往研究表明，小数视力>0.05(即logMAR视力<1.3)的患者行抗VEGF治疗获益最佳[10]，本研究中部分患者初始视力<0.05，这可能是术后视力仅有轻度提升的原因。治疗后CMT、SRF面积、IRF面积均明显减小，但CNV最大高度有所增加、CNV直径变化差异无统计学意义，这提示我们抗VEGF药物能有效减轻黄斑中心凹水肿，但对于部分患者，抗VEGF未能有效阻断新生血管继续进展，因此视力提高不佳。

AMD是眼部退行性疾病，年龄越大，发生AMD的概率越大[11-12]。本研究发现患者年龄越大，抗VEGF治疗预后越差，可能与高龄患者脉络膜血管阻力增加、眼部血液供应减少等因素相关，抗VEGF治疗后外层光感受器细胞和视网膜色素上皮层更易发生萎缩，影响视力预后。

初始视力是目前决定临床方案的重要因素，本研究的结果与既往研究结果一致，患者基线视力越好，视力预后也越好[13-14]。初始视力好代表黄斑区受损轻、发病时间短，及时治疗可促进受损细胞功能早期修复，减少凋亡。

本研究中发现IRF与视力预后较差存在正相关，有研究认为，基线时即存在IRF可能表明CNV病灶具有较强侵入性，导致视网膜内屏障功能受损，新生血管渗漏的液体更易快速进入视网膜神经上皮层间[15]。也有研究认为，出现IRF意味着CNV病变时间长，视网膜细胞出现凋亡较多，因此视力预后较差[16]。此外，Image J软件是科研中常用的面积测量软件，有研究使用Image J在OCT上进行黄斑前膜面积、黄斑裂孔大小等研究时发现Image J软件测量准确性高[17-18]，本研究通过Image J对IRF的面积进行定量测量，发现视网膜间液面积越大，视力预后越差，这提示我们视网膜间液的多少与视网膜细胞凋亡的多少存在相关性，视网膜间液越多，视网膜屏障功能越差，细胞凋亡越多，视力预后越差。

SHRM是位于视网膜神经上皮层与色素上皮层之间的高反射物质，可能包含渗出、纤维蛋白、出血、瘢痕以及CNV等。Pokroy、Kumar等[19-20]发现，SHRM的存在多提示预后较差，这与本研究结果一致，可能是因为SHRM位于RPE和光感受器细胞之间，阻碍了光感受器细胞的代谢循环，对其产生不可逆的毒害作用。

本研究中，CNV直径及CNV最大高度均与视力预后显著相关，说明CNV病灶越大，对抗VEGF药物应答越低，这一结果与既往文献报道一致[21]。CMT与视力预后相关性无统计学差异，CMT越大提示黄斑区中心凹存在水肿、渗出、出血及CNV越多，而CMT变薄表示黄斑区视网膜神经上皮层细胞逐渐萎缩，因此CMT厚度不能直接作为视力预后的指标。除上述因素外，本研究中未发现患者性别、眼别、SRF的存在以及其面积与视力预后存在明显相关性，提示以上因素可能与抗VEGF治疗的有效性相关性不大。

此外，由于本研究中患者注射次数不等，我们也对注射次数与视力预后进行相关性分析，结果发现无明显相关性。但由于本研究为回顾性研究，样本量小，且部分患者随访时间短，仍需进一步前瞻性大样本研究来验证上述结果，同时探讨长期视力预后的影响因素。

综上所述，对于初次就诊的wAMD患者，年龄越大、初始视力越差、OCT检查可见IRF、SHRM，且存在较大的CNV时，行抗VEGF治疗效果不佳，应综合患者个人情况，指导临床治疗方案的制定。