唑来膦酸注射液对膝关节置换术后假体周围骨密度变化的影响

杨广杰 殷保仓 周炳康 窦继元 郑浩 陈有

【摘要】 目的 研究唑來膦酸注射液在膝关节置换术后的应用效果，探讨其对假体周围骨密度变化的影响。

方法 收集2019年1月～2020年1月在河南大学第一附属医院骨科住院并给予单侧膝关节置换的患者68例，采用随机数字表均分为观察组和对照组，观察组于术后第5天给予静脉滴注唑来膦酸注射液，遵循单盲原则，对照组给予等量的安慰剂，于术后1周、3个月、6个月、12个月测量两组膝关节置换术后假体周围的骨密度值并进行比较。

结果 观察组及对照组假体周围骨密度均有一定程度的降低，在术后3个月内下降最为明显，但对照组较观察组降低更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。术后6个月及12个月，观察组假体周围的骨密度趋于平稳或有所回升，对照组则持续下降，差异有统计学意义（P<0.05）。

结论 唑来膦酸注射液在膝关节置换术后的应用，可明显改善膝关节假体周围骨质，增加假体周围生物力学稳定性，降低假体无菌性松动的发生率，延长假体使用寿命，值得临床推广应用。

【关键词】 唑来膦酸注射液;膝关节置换术;骨密度

中图分类号：R687.4+2   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.01.005

Effect of zoledronic acid injection on the change of bone mineral density around the prosthesis after knee arthroplasty

YANG Guangjie， YIN Baocang， ZHOU Bingkang， DOU Jiyuan， ZHENG Hao，  CHEN You

（Department of Orthopedics， The First Affiliated Hospital of Henan University， Kaifeng 475000， Henan， China）

【Abstract】 Objective To study the effect of zoledronic acid injection after knee arthroplasty， so as to explore its effect on the changes of bone mineral density around the prosthesis.

Methods From January 2019 to January 2020， 68 patients who hospitalized in the Department of Orthopedics of the First Affiliated Hospital of Henan University and received unilateral knee arthroplasty were collected. The patients were divided into observation group and control group by random number table. The observation group were given intravenous zoledronic acid injection on the fifth day after operation， and the the control group were given the same amount of placebo according to single-blind principle. The bone mineral density around the prosthesis was measured and compared between the two groups at 1 week， 3 months， 6 months and 12 months after knee arthroplasty.

Results The bone mineral density around the prosthesis in the two groups decreased to a certain extent， and the decrease was most obvious within 3 months after operation， but the decrease in the control group was more significant than that in the observation group， and  difference was statistically significant （P<0.05）. At 6 months and 12 months after  operation， the bone mineral density around the prosthesis in the observation group tended to be stable or increased， while that in the control group continued to decline， and the difference was statistically significant （P<0.05）.

Conclusion Zoledronic acid injection after knee arthroplasty can significantly improve the bone around the knee prosthesis， increase the biomechanical stability around the prosthesis， reduce the incidence of aseptic loosening of the prosthesis， and prolong the service life of prosthesis. Thus， it is worthy of clinical promotion and application.

【Key words】 zoledronic acid injection; knee arthroplasty; bone mineral density

人工膝关节表面置换术作为重度膝关节炎的主要治疗手段，其效果显著，可有效缓解膝关节疼痛，改善膝关节功能，提高患者日常生活质量，得到了广大患者的认可[1]。但在人工关节置换术后，由于假体对周围骨质产生的“应力遮挡”效应，造成坚硬假体周围的骨质吸收明显，导致假体无菌性松动及倾斜，明显缩短假体的使用寿命[2]。长期的“应力遮挡”效应加重假体周围的骨质疏松，造成关节内外翻畸形，使假体稳定性下降，增加膝关节置换的翻修率[3]。因此，对膝关节置换术后的患者，如何防止假体周围骨量丢失是目前亟需解决的关键问题[4]。唑来膦酸盐是第三代双磷酸盐类药物，在临床治疗重度骨质疏松中作为主要的药物之一[5]，可抑制破骨细胞的活性，减少骨吸收以及促进骨骼的成骨作用，明显减少老年患者骨代谢水平，保护骨的完整性[6]。本研究通过膝关节置换术后应用唑来膦酸注射液，探究其对假体周围骨密度的影响。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

纳入标准：①年龄55～75岁的患者;②具有明确手术指征并行膝关节置换的患者;③初次膝关节置换者;④无骨代谢疾病的患者;⑤无继发性骨质疏松的患者;⑥无手术禁忌证的患者。排除标准：①合并其他重大疾病及精神病患者;②存在结缔组织疾病或低钙血症患者;③既往发生病理性骨折的患者;④使用影响骨代谢的药物或长期服用激素者;⑤未能完成整个随访周期的患者;⑥明确外伤造成假体松动的患者。

1.2  一般资料

选取2019年1月～2020年1月河南大学第一附属医院骨科在观察期限内符合纳入及排除标准的患者共68例，根据随机数字表将患者分为观察组和对照组，观察组34例，其中男15例，女19例，年龄55～75岁，平均（66.36±5.76）岁;对照组34例，男14例，女20例，年龄55～75岁，平均（64.56±6.60）岁。两组患者在年龄、性别、术后1周假体周围骨密度等一般资料比较无统计学意义（P>0.05），具有可比性。该研究已得到河南大学第一附属医院医学伦理委员会的审批，所有参与试验的患者均签署知情同意书。

1.3 干预措施

观察组给予静脉滴注唑来膦酸药物治疗，对照组给予等量的生理盐水。

1.3.1 观察组

术后第5天给予患者静脉滴注唑来膦酸（正大天晴药业集团股份有限公司，药品规格：100 mL∶5 mg/盒），保持滴速恒定，并且小于40滴/min，持续滴注45 min，用药前后3 d足量饮水，保持每天饮用温开水的总量>2000 mL，用药前给予250 mL生理盐水进行静脉滴注水化，对发热的患者给予对症治疗。同时口服碳酸钙D3（每片碳酸钙1.5 g、维生素D3 125 IU）2片/d，使用周期为1年，阿法骨化醇0.5 mg/d治疗，使用周期为3个月/1年，前后半年各连续口服1.5个月。

1.3.2 对照组

术后第5天静脉滴注生理盐水100 mL（严格遵循单盲性原则，其规格和外观与唑来膦酸完全相同）及250 mL生理盐水同观察组水化，碳酸钙 D3及阿法骨化醇使用方法同观察组。

1.4 骨密度测定

骨密度的测量使用美国GE LUNAR PRODIGY双能X线吸收仪（DXA）。所有测量及分析工作均由同1人完成。测量方法：取假体周围7个观察区域，行每个区域面积（cm2）的骨矿含量以及骨密度（g/cm）测量。其中股骨远端分为4个测量兴趣区（regions of interest，ROI1～4），胫骨近端分为3个区（ROI5～7）。分别测量术后1周、3个月、6个月及1年的骨密度值。如下图1所示。

注：①②③④为股骨远端分为4个测量兴趣区，⑤⑥⑦为胫骨近端分为3个区

图1 膝关节假体周围不同的测量区域

1.5 统计学方法

利用SPSS 23.0软件进行统计分析。采用重复测量方差分析，术后3个月、6个月、12个月时的骨密度检测值与术后1周时的骨密度检测值比较，采用配对t检验。检验水准：α=0.05，双侧检验。

2 结  果

2.1 观察区之间骨密度比较

两组假体周围7个观察区的骨密度值均值不同，经重复设计方差分析差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 两组骨密度值比较

两组患者骨密度值均值不同，观察组骨密度值高于对照组，经重复设计方差分析差异有统计学意义（P<0.001）。见表1。

2.3 手术后不同时间段骨密度值的比较

手术后两组不同时间段的骨密度值不同，经重复设计方差分析差异有统计学意义（P<0.001）。手术后3个月、6个月、12个月骨密度值分别与手术后1周比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。从数据可知，在手术3个月内两组假体周围各区的骨密度值均下降明显，3个月后，观察组骨密度值没有明显变化，趋于稳定，还有少许回升。但对照组骨密度值几乎直线下降，趋势检验显示4个时间的骨密度值具有线性下降趋势（P<0.001）。见图2。

3 讨  论

尽管膝关节表面置换术在治疗重度骨关节炎等疾病上已在临床上取得良好的治疗效果，但是由于人工膝关节假体的无菌性松动所引起的膝关节疼痛，给患者的日常生活造成了严重的影响[7]，生活质量下降，严重者常需翻修手术治疗，势必对患者的身体、心理以及经济负担造成影响[8]。如何解决假体松动的相关问题，是我们所面临的挑战之一[9]。在假体的作用下，由于胫骨平台应力不均，假体下一侧髁平面骨质的压力增加，以及假体表面长期对骨质的“应力遮挡”，都加重了假体周围的骨质疏松，使关节内外翻畸形[10]。继而增加膝关节假体无菌性松动的发生率，导致假体稳定性降低、使用寿命缩短，置换后翻修率增高[11]，因此，我們可以通过防治假体周围骨质的丢失，以预防假体的无菌性松动。同时，邻近假体周围的骨组织溶解亦可造成局部骨质疏松，这就为预防及治疗关节置换术后假体松动提供了药物治疗的理论基础[12]。研究发现[13]，在关节置换术后3个月内，假体周围的骨质丢失最为严重。通过对假体周围骨质的干预，改善假体周围骨量和骨骼强度，进而改善骨质对假体的支撑，起到防止假体松动及相关并发症的发生的作用。

唑来膦酸盐作为新一代双膦酸盐制剂，对骨矿物的亲和力较强，且在人体代谢中具有显效快、作用持久、疗效显著等优势，近年来已得到临床广泛应用[14]。唑来膦酸盐在人体破骨细胞内沉积，并且与羟磷灰石相结合，在此代谢的过程不干预破骨细胞的附着及聚集，但可抑制骨细胞释放H+的能力及活性，减少骨吸收[15]。此外，其还可以通过抑制破骨细胞活化因子的产生，在降低骨重建点数量及骨转换的基础上抑制骨质溶解，达到骨密度提高的目的[16]。唑来膦酸盐可能是通过减少融合处的血供，在抗血管生成作用上也具有强大的潜在能力。它也可促进假体的生物骨整合，对防治人工假体松动，延长假体使用寿命及膝关节功能的恢复均有巨大潜力。更进一步，唑来膦酸盐还可抑制骨吸收，减少软骨下骨再吸收与骨重建，保护骨的完整[17]。PAHLPLATZ等[18]在羊人工关节置换模型研究中证实，局部使用唑来膦酸盐可减少假体周围骨吸收，减轻因骨吸收所造成的假体微动。大量研究表明，唑来膦酸盐作用于骨矿化表面，特别是骨过渡活性区，通过与羟基磷灰石紧密连接，阻断甲羟戊酸通路，进而抑制破骨细胞形成，实现抗骨质疏松的目的[19]。在相关文献报道中，唑来膦酸仍可通过提高小鼠骨小梁的微观结构参数，增强骨强度[20]。

本研究通过膝关节置换术后使用唑来膦酸盐注射液，旨在观察两组假体周围骨密度的变化情况，结果显示两组在术后骨密度均有一定程度的降低，术后3个月骨密度变化最为明显。但是，使用唑来膦酸盐注射液的观察组下降的速度及变化值均低于对照组，术后6个月及12个月，观察组假体周围的骨密度趋于平稳或有所回升，对照组则持续性下降。由此可见，唑来膦酸盐注射液可明显改善假体周围的骨密度，加强对假体的支撑作用，避免了因骨质丢失造成的假体下沉及松动。但是，該试验观察的期限仅为膝关节置换术后1年内，缺乏长期临床效果观察。因此，唑来膦酸的长期作用效果仍需进一步考证。

综上所述，唑来膦酸盐注射液在膝关节置换术后的应用，可明显改善假体周围的骨密度，增加了假体生物学稳定性，降低假体无菌性松动及下沉的发生率，延长其使用寿命，值得在临床上推广应用。

参 考 文 献

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（收稿日期：2021-08-21 修回日期：2021-11-25）

（编辑：潘明志）