基于国家专利的中药复方治疗慢性肾小球肾炎用药规律研究

卢登勇，石晓冬，吴慧敏，陈宇珊，左金巾，翁雪莹，罗芳，钟建

1.广西中医药大学研究生院，广西 南宁 540001；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023

慢性肾小球肾炎（chronic glomerulonephritis，CGN）是以血尿、蛋白尿、水肿或高血压为主要临床特征，多数起病隐匿，病情时轻时重、迁延不愈，具有肾功能恶化倾向，最终渐进发展为慢性肾衰竭的一类肾小球疾病。西医治疗CGN以控制血压、减少蛋白尿、抑制免疫反应、抑制细胞增殖等为主，目前尚缺乏特效药物。中医历代医家对肾系疾病病因病机整体把握确切，近年来，中医通过辨证施治，在改善肾功能、减少肾脏损伤、抗肾纤维化、增强机体免疫等方面具有一定优势。国家专利数据库集众医家所长，汇集了大量疗效显著的中药复方。本研究通过对治疗CGN中药复方专利进行数据挖掘，探索其潜在规律，为中医药治疗CGN及新药研发提供思路。

1 资料与方法

1.1 数据来源

登录中国专利公布公告网（http://epub.cnipa.gov.cn），进入“高级查询”界面，“文本-名称”分别输入检索词“慢性肾小球肾炎 and 中药”“慢性肾炎 and 中药”进行查询，将检索结果合并去重。检索时间范围为建库至2021年6月23日。

1.2 数据筛选标准

纳入标准：①治疗CGN的中药复方专利；②治疗CGN含中药提取物专利；③专利项目名称中无治疗CGN，但发明详情页明确说明治疗CGN的专利。排除标准：①茶类、酒类、食品类及保健品类专利；②摘要或说明书中未给出具体药物组成的专利；③掺杂非中药或非中药提取物其他成分的专利；④药物组成、用量相同的专利仅录入1次。

1.3 数据规范及录入

建立CGN中药复方专利数据库，将专利基本信息录入Excel2019，包括专利名称、作者、发明时间、药物组成、功效及主治证型等。参照 2020年版《中华人民共和国药典》和《中药大辞典》对中药及中药提取物（录入对应中药名）进行规范化命名，如“旱莲草”规范为“墨旱莲”、“仙灵脾”规范为“淫羊藿”等；参照《中医诊断学》及《中医临床诊疗术语•证候部分》规范主治证型名称。由2名研究人员独立录入并交叉校对，控制数据相异率＜3%。

1.4 数据分析

运用中医传承辅助平台 V2.5对中药复方专利的用药频次、主治证型进行频数分析；根据数据的离散程度和集中程度对参数进行预读（数据分散则调低相关参数，数据集中则调高相关参数），设置合理的支持度和置信度，对中药复方的配伍规律及核心药物进行关联规则分析，并展示相关复杂网络；设置合理的相关度和惩罚度，进行复杂系统熵聚类，在提取核心组合基础上，采用无监督的熵层次聚类算法进一步聚类组合得出新处方，并进行复杂网络可视化展示。

2 结果

2.1 一般资料

共纳入治疗CGN中药复方专利316项，涉及药物798味。单项复方药味数最多43味，最少2味，平均（12.00±6.83）味。

2.2 主治证型

316项治疗CGN中药复方最常见的主治证型为脾肾气虚证（79次，25.00%），其余依次为气阴两虚证（55次，17.41%）、脉络瘀阻证（40次，12.66%）、湿热蕴结证（37次，11.71%）等，见表1。

表1 316项治疗CGN中药复方专利主治证型

2.3 高频单味药

316项治疗CGN中药复方的高频单味药有黄芪（155次，49.05%）、茯苓（126次，39.87%）、白术（92次，29.11%）、丹参（82次，25.95%）等，见表2。

表2 316项治疗CGN中药复方专利高频单味药（频次≥50）

2.4 高频对药

设置支持度个数为42（支持度为13.29%）、置信度为0.95，316项治疗CGN中药复方的高频对药有“黄芪-茯苓”“白术-茯苓”“黄芪-白术”等，见表3。

表3 316项治疗CGN中药复方专利高频对药（置信度＞0.95）

2.5 高频角药

设置支持度个数为24（支持度为7.59%）、置信度为0.95，316项治疗CGN中药复方的高频角药有“黄芪-白术-茯苓”“黄芪-茯苓-泽泻”“白术-山药-茯苓”等，见表4。

表4 316项治疗CGN中药复方专利高频角药（置信度＞0.95）

2.6 关联规则分析

设置支持度个数为20（支持度为6.33%）、置信度为0.70，得到32条药物关联规则，按置信度从高到低排序，前11位结果见表5，药物复杂网络见图1。基于配伍规律的复杂网络，发现核心药物有黄芪、茯苓、白术等。

图1 316项治疗CGN中药复方专利药物复杂网络（置信度＞0.70）

表5 316项治疗CGN中药复方专利药物关联规则（置信度≥0.800）

2.7 核心组合及新处方

设置惩罚度为5、相关度为8，对316项中药复方进行复杂系统熵聚类，得到 3味药物核心组合 18组（见表6）。采用无监督的熵层次聚类算法对 316项中药复方药物进行分析，得到用于聚类新方的药物组合10组（见表7）。运用熵聚类方法进一步合成，得到用于治疗CGN的新方5首（见表8），新方复杂网络见图2。

图2 治疗CGN新方复杂网络

表6 316项治疗CGN中药复方专利3味药物核心组合

表7 用于治疗CGN新方聚类的药物组合

表8 基于熵层次聚类的治疗CGN新方

3 讨论

CGN发病与多种因素有关，可由不同病理类型的肾小球疾病演化而来，大部分发病机制不明，但起始因素多见于免疫介导性炎症，由于病情迁延难愈，缓慢进展，可最终发展至终末期肾病。改善或缓解临床症状、防止肾功能进行性减退，已成为相关研究者关注的主要内容。CGN属中医学“肾风”“血尿”“水肿”“虚劳”等范畴，脏腑虚损、外邪侵袭是本病发生的主要原因，正气与病邪的消长导致病机复杂和证候多变，阴阳失衡，邪气羁留，日久则五脏俱损。近年来，中医秉承辨证论治精髓，采用多环节、多靶点、整体调节方式，在CGN临床治疗领域发挥了巨大作用。

本研究分析316项治疗CGN的中药复方专利数据，得出最常见的主治证型为脾肾气虚证，其次为气阴两虚证、脉络瘀阻证、湿热蕴结证等。《诸病源候论》云：“水病无不由脾肾虚所为，脾虚不能制水，肾虚不能宣通水气，水气妄行，盈溢肌肤则通身肿也。”脾失转输，肾失开阖，水不自利，赖气以动，其证多以脾肾气虚为主。《素问•上古天真论篇》有“肾者主水，受五脏六腑之精而藏之”，《类经图翼•真阴论》有“水亏其源，则阴虚之病叠出”。肾为水火之宅、藏精之所，封藏失司、阴精统摄无权则溢于外，脾失健运、气血化生不足则虚于内，易形成气阴两虚之证。《素问•调经论篇》指出“孙络水溢，则经有留血”，《金匮要略•水气病脉证并治》有“血不利则为水”，水液代谢失调，气机阻遏，经络不通，瘀阻肾络即为痼疾。《医原》曰：“湿之化气，氤氲浊腻，兼证最多，变迁最幻，愈期最缓。”湿热之邪在体内稽留不去，胶着于肾，是导致病情缓慢进展和迁延难愈的重要因素。故临床治疗CGN脾肾气虚证常用培补脾肾、温阳化气法，气阴两虚证常用益气养阴法，脉络瘀阻证常用化瘀通络法，湿热蕴结证常用清利湿热法。

本研究通过频数统计得出治疗CGN的高频单味药有黄芪（49.05%）、茯苓（39.87%）、白术（29.11%）等。黄芪为补气之圣药，味甘，性微温，具有益气健脾、升阳、益卫固表、利水消肿功效。药理研究表明，黄芪有较强的免疫调节作用，能促进T淋巴细胞分化与成熟，具有抗氧化、解除血管痉挛、改善微循环从而修复肾小球滤过屏障等作用。茯苓味甘、淡，性平，具有健脾渗湿、利水、宁心功效。研究表明，茯苓不仅能促进机体水盐代谢，还能使免疫功能低下者的活性E花环值及淋巴细胞转化值明显上升，并能调节T细胞亚群比值，从而增强免疫功能。白术味甘、苦，性温，可升可降，阳中阴也，有健脾补气、燥湿利水功效。“脾土能制肾水，所以封藏肾气也”（《医经精义》）。肾炎之水肿，其本在肾，其制在脾。白术使脾健旺，助肾封藏，能祛除停滞体内水湿之邪，为治水肿之良药。药理研究显示，白术不仅具有持久且显著的利尿作用，还有保护机体网状内皮系统的吞噬功能、促进细胞免疫等作用。

通过组方规律分析可知，316项治疗CGN中药复方专利的常见对药有“黄芪-茯苓”“白术-茯苓”“黄芪-白术”等。黄芪、白术、茯苓配伍，具有益气健脾功效。高频角药有“黄芪-白术-茯苓”“黄芪-茯苓-泽泻”“白术-山药-茯苓”等。脾虚受水湿之邪困阻，气不化水，水邪为患，当培土实脾，恢复脾肾行水制水功能。重要关联规则有“黄芪，白术，泽泻→茯苓”“白术，生地黄→黄芪”“白术，山药→茯苓”等，基于复杂网络得到核心药物黄芪、茯苓、白术等。治水需补气，气足水易去。黄芪常与茯苓相配以补益气机，同时合用白术运脾燥湿，以黄芪为核心药物，培土治水效佳。

本研究得出用于新方聚类的药物组合有“党参-红花-益母草”“党参-红花-桃仁”“黄芪-益母草-当归”等，新方有“党参-红花-益母草-白术-茯苓-山药”“党参-红花-桃仁-白术-茯苓-黄芪”“黄芪-益母草-当归-续断-淫羊藿-土茯苓”等。可见，以党参、黄芪等补气药为核心，配伍红花、益母草等活血化瘀药使用最多，与该病的主治证型相应。现代研究发现，辨证运用活血化瘀类药物能有效改善肾脏微循环，清除免疫复合物沉积，促进纤维蛋白溶解，在阻断肾脏纤维化等方面有独特优势。CGN临床治疗和新药研发可优先考虑以培补脾肾、温阳化气为法，兼以活血通络，以黄芪、茯苓、白术等为核心处方药物进行配伍加减。

综上所述，本研究基于国家专利数据库研究治疗CGN中药复方的用药规律，可为临床遣方用药和中药新药研发提供参考依据。本研究未对药物剂量和功效进行统计分析，且中药复方证候分型存在一定主观因素，可能导致研究的局限性。今后将结合名老中医诊治经验及临床研究进一步深入探索。