附子理中汤干预广谱抗生素治疗脓毒症时药物性肠道菌群失调的疗效观察*

张 庆 蔡阳平 刘红栓 李 硕 吴京秦 寇 男

（北京中医药大学东直门医院通州院区，北京 101100）

抗感染是脓毒症治疗的核心。抗生素是把“双刃剑”，尤其是广谱抗生素，一方面起到杀死致病菌的作用，另一方面可能杀灭肠道正常细菌，尤其是肠道杆菌，导致肠道菌群失调，引起抗生素相关腹泻（ADD），严重者甚至引起肠源性脓毒症或二重感染，影响脓毒症的治疗和预后，因此广谱抗生素药物所致的肠道菌群失调和ADD是治疗脓毒症较棘手的临床问题。合理运用抗生素、使用微生物制剂、粪便移植是现代医学治疗的主要手段。《伤寒论》云“太阴之为病，腹满而吐，食不下，自利益甚，时腹自痛。若下之，必胸下硬结”“自利不渴者属太阴，以其脏有寒故也，当温之，益服四逆辈”“少阴病，下利清谷，手足厥逆，脉微欲绝”。ADD属于中医学“泄泻”病范畴，病位在太阴、少阴，当以温阳健脾。本研究通过给予使用广谱抗生素的脓毒症患者内服附子理中汤探索温阳健脾法干预广谱抗生素药物所致肠道菌群失调、ADD等的临床疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 脓毒症诊断参照Sepsis3.0，即满足感染或可疑感染患者序贯器官衰竭评分（SOFA评分）≥2分或快速SOFA（qSOFA评分）≥2分即可诊断脓毒症症。中医辨证为脾肾阳虚证［1］。纳入标准：符合脓毒症诊断且使用广谱抗生素（碳青霉烯类或第3代及以上头孢菌素）的患者；粪便杆球比值≥2.33；年龄＞60岁；中医辨证符合脾肾阳虚；患者或直系家属知情同意。排除标准：研究者判断不能完成或不宜参加本研究者（预计48 h内死亡，患者拒绝积极治疗）；禁食患者；对附子理中汤药物过敏者；长期使用激素、免疫抑制剂等药物治疗的患者；恶性肿瘤、肝硬化、慢性肾功能衰竭（尿毒症期）、血液系统疾病、免疫系统疾病、获得性免疫系统疾病等严重基础疾病患者；30 d内参加过其他临床试验者。

1.2 临床资料 选取2019年1月至2021年5月本院收治的脓毒症患者80例，按照随机数字表法分为治疗组与对照组各40例。治疗组男性20例，女性20例；平均年龄（70.80±11.33）岁；原发病为重症肺炎36例；合并高血压病26例，高脂血症8例，冠心病15例，慢性心功能衰竭11例，脑卒中17例，2型糖尿病18例。对照组男性21例，女性19例；平均年龄（70.3±9.02）岁；原发病为重症肺炎33例；合并高血压病27例，高脂血症5例，冠心病17例，慢性心功能衰竭14例，脑卒中17例，2型糖尿病10例。两组患者性别、年龄、民族、感染部位、合并基础疾病等临床资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究已通过北京中医药大学东直门医院伦理委员会批准。

1.3 治疗方法 对照组按脓毒症3.0常规治疗，治疗组在对照组基础上联合附子理中汤浓煎200 mL分早晚各1次内服，组方为制附片9 g，党参15 g，炒白术25 g，干姜10 g，炙甘草10 g。本院中药房代煎。两组观察周期均为7 d。

1.4 观察项目 通过监测所有患者入组前（D0），治疗第3天（D3），治疗第5天（D5），治疗后（D7）的粪便杆球比值、粪便艰难梭菌检测阳性与否、急性胃肠损伤分级（AGI分级）、急性生理与慢性健康评分（ApacheⅡ评分）、序贯器官衰竭评分（SOFA评分）评估温阳健脾法干预广谱抗生素治疗脓毒症药物所致肠道菌群失调、ADD等的临床疗效。

1.5 疗效标准 1）粪便杆菌球菌比值。两组患者粪便均送至本院检验科，专业技术人员粪便涂片后高倍镜下观察每视野下杆菌与球菌的数量，一份标本涂片观察3次，球菌与杆菌的比值取3次结果的均值，康白标准球［2］菌比杆菌为30∶70，杆菌比球菌的值≈2.33，＞2.33说明杆菌数量偏多或球菌数量偏少，＜2.33说明杆菌数量减少或球菌数量增多，广谱抗生素对杆菌具有杀菌或抑菌的作用，所有本研究认为＞2.33是杆菌数量多，＜2.33说明杆菌数量降低。2）ADD诊断标准。抗生素应用3～15 d后出现腹泻症状，每日排便4～10次，大便性状水样便、黏液、脓血和膜状漂浮物等，粪便镜检可见球杆比例失调，外周血、大便常规、细菌培养证明存在肠道菌群失调现象，除外其他原因导致的腹泻。3）急性胃肠损伤［3］：Ⅰ级：有发生胃肠功能不全风险。Ⅱ级：胃肠功能不全。Ⅲ级：胃肠功能衰竭。

1.6 统计学处理 应用SPSS20.0统计软件。符合正态分布且方差齐的计量资料以（）表示，采用成组t检验，结果否者用非参数检验，结果用四分位数表示，计数资料用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肠道菌群杆球比值比较 见表1。两组治疗前后粪便杆菌比球菌比值差、杆球比值相当（P＞0.05），治疗后治疗组粪便杆球比值的水平较对照组高（P＜0.05），治疗组在第7天粪便杆球比值＜2.33，对照组在第5天粪便杆球比值＜2.33，提示治疗组出现粪便杆球比＜2.33的时间较对照组延迟。

表1 两组肠道菌群杆球比值比较（±s）

表1 两组肠道菌群杆球比值比较（±s）

注：与对照组同时间点比较，△P＜0.05。下同。

组别治疗组对照组n 40 40 D0 2.70±1.25 2.92±1.09 D3 2.63±1.33 2.69±1.25 D5 2.53±1.19 2.19±1.41 D7 2.32±1.14△2.06±1.50

2.2 两组治疗后腹泻发生率和AGI分级比较 见表2。治疗前治疗组10例（25.00%）有腹泻症状，对照组6例（15.00%）腹泻症状，治疗后治疗组19例（47.50%）腹泻，对照组22例（55.00%）腹泻，差异无统计学意义（P＞0.05），温阳健脾法（附子理中汤）干预广谱抗生素治疗脓毒症时药物导致ADD无明显临床疗效，但治疗结束后治疗组腹泻率较对照组低。AGI是脓毒症最早出现的并发症，临床表现为腹痛、腹泻、腹胀、胃潴留、消化道出血等，其与ADD有一定鉴别困难。如表2，治疗前两组的AGI等级比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组的AGI分级较对照组低。

表2 两组AGI等级比较M［（P25，P75）］

2.3 两组二重感染发生率的比较 见表3。治疗组治疗前1例患者尿路感染、4例患者粪便艰难梭状芽孢杆菌检测阳性，对照组3例患者尿路感染、3例患者艰难梭状芽孢杆菌检测阳性，治疗后治疗组0例患者尿路感染、6例患者艰难梭状芽孢杆菌检测阳性（15.00%），对照组2例患者尿路感染、4例患者艰难梭状芽孢杆菌检测阳性（10.00%）。如表3所示两组治疗前后尿路感染、粪便艰难梭菌阳性者比值均差异无统计学意义（P＞0.05），附子理中汤可能在干预广谱抗生素治疗脓毒症时导致二重感染无明显临床疗效（尿路感染或艰难梭状芽孢杆菌性肠炎）。在本研究中治疗前尿路感染、艰难梭状芽孢杆菌阳性可能与患者在治疗前有长期使用广谱抗生素或长期放置尿管病史相关。

表3 两组二重感染发生率的比较（n）

2.4 两组治疗前后危重症评分比较 见表4。治疗后两组APACHEⅡ评分差异有统计学意义（P＜0.05），治疗前后两组的SOFA评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 两组治疗前后危重症评分比较（分，±s）

表4 两组治疗前后危重症评分比较（分，±s）

组别治疗组（n=40）对照组（n=40）时间D0 D7 D0 D7 APACHEⅡ评分18.00±9.62 13.40±7.80△17.33±5.29 17.35±7.50 SOFA评分6.78±3.00 5.75±3.15 6.80±3.10 7.03±4.03

3 讨 论

抗感染治疗和脏器支持治疗是脓毒症治疗的核心，治疗脓毒症的抗生素往往是广谱抗生素。抗生素不仅可以驱动肠道菌群中抗生素抗性基因的产生和传播，同时会造成肠道细菌群结构、肠道微环境以及肠道免疫功能改变。许多研究证实抗生素给药后肠道菌群的构成发生不同程度的变化［4］，严重者肠道病原菌大量繁殖产生毒素引起肠源性脓毒症，毒素也可引起肠道细胞病变出现ADD，同时抗生素对肠道菌群结构的破坏会进一步提高宿主对病原菌的易感性。报道显示［5］重症监护室ADD的发病率高达58.3%。老年患者各脏器功能下降，机体抵免疫力降低，且基础疾病较多，使用抗生素后肠道菌群平衡易被打破，发生ADD风险高［6］，肠黏膜细胞增殖数量下降或萎缩，肠道黏膜屏障破坏，更容易被病原菌感染［7］。肠道菌群失调是脓毒症AGI发生主要机制之一，脓毒症肠道菌群失调与抗生素药物所致的肠道菌群失调可能存在协同作用，因此在使用广谱抗生素治疗老年脓毒症患者时更易发生肠道菌群失调、ADD。肠道菌群失调是ADD的病因病机，有报道15%～39%［8］的抗生素腹泻因机会致病菌过度生长引起，艰难梭菌是常见菌之一，产毒素的艰难梭状芽孢杆菌是引起ADD的主要病菌，约占10%～20%［9］。抗生素药物致的肠道菌群失调又是肠源性脓毒症的发病原因，从而加重脓毒症病情，影响患者预后。

ADD属于中医学“泄泻”范畴，与脾肾阳虚密切相关。“正气虚于一时，邪气突盛而爆发”“脾胃一虚……卫气不固，则外邪易感”，脾胃气虚、卫外不固是脓毒症发病的基础，而内外毒邪交织损伤脏腑脉络又可累及脾胃，形成恶性循环。本研究的纳入患者平均年龄在70岁左右，老年患者已过八八之年或七七之年，脾肾阳虚。另外抗生素性苦寒，易伤脾胃，阳气虚、脾胃虚寒，阳气损伤则运化失司、升降失常，出现腹泻。配置抗生素的液体为常温，低于人体温度，属性凉，寒凉药最易伤及脾胃阳气。脓毒症患者常常给予的持续静脉输液治疗、常温的肠内肠外营养及过用的物理降温都可损伤脾阳，同时湿易伤阳气、重浊黏滞，从而导致胃肠功能损伤［10］。因此老年脓毒症患者机体素有脾肾阳虚，今有清热解毒药和苦寒抗生素等直中太阴，太阴虚寒，当治以温阳健脾，预防脾肾阳气进一步受损。

肠道菌群生理功能与脾胃功能相通，肠道菌群失调与脾虚关系密切［11］，脾肾阳虚与肠道菌群也是息息相关，马祥雪等认为［12］脾虚与肠道菌群失调有密切关系，脾虚时消化吸收障碍，出现纳差、便溏等，导致肠道菌群的失调，而菌群失调反过来又可加重脾虚，两者互为因果。研究提示［13］泄泻的脾肾阳虚证与肠道菌群失调关系密切，主要相关菌群有双歧杆菌、类杆菌、乳杆菌以及肠杆菌、肠球菌等，另一个研究表明［14］健康人群与脾虚、脾肾阳虚患者肠道菌群结构具有较明显差异。同时［15］抗生素灌胃建立的脾虚泄泻小鼠模型呈现肠道细菌总数、乳酸菌数和大肠埃希菌数显著降低，因此温阳健脾是调整肠道菌群的一种方法。

可见脾阳虚下利属太阴病，当温脾阳。《伤寒论》云“少阴之为病，脉微细，但欲寐”“少阴病，下利清谷，手足厥逆，脉微欲绝”“少阴病，恶寒身蜷而利，手足逆冷者，不治”，脓毒性休克患者精神衰惫、昏迷状、四肢逆冷属于少阴病肾阳虚。六经当中危重症多见于太阴病、少阴病。脓毒性休克患者四肢逆冷、下利清谷、不省人事，当属太阴少阴病，在脓毒症期用温阳健脾法预防病情进一步发展至太阴少阴病是中医干预脓毒症的一种优势。附子理中汤方中附子甘辛热，补火助阳；干姜热辛，温中散寒，附子与干姜相须增强温里阳作用，且现代研究提示两药联合具有抗炎的作用，对脓毒症本身的炎症可能具一定的抗炎疗效；党参甘温，益气健脾；白术苦温，健脾燥湿，益气助运；甘草益气和中、调和诸药，附子理中汤共奏温阳益气健脾的作用。

本研究结果显示，治疗组肠道粪便杆球菌比值开始异常的时间较对照组延长，并且治疗后其粪便杆球比值的水平较对照组高，治疗后腹泻患者47.50%（对照组55.00%），而治疗前治疗组腹泻患者的比例大于对照组，因此推测附子理中汤可能对肠道菌群平衡有保护作用，从而延缓广谱抗生素药物导致的肠道菌群紊乱出现的ADD。

肠道菌群失调与脓毒症AGI密切相关［16］，肠道菌群失调是脓毒症AGI发生的主要机制之一，对于脓毒症患者来说有时AGI出现的腹泻和ADD临床难区分，因此ADD与脓毒症AGI可能存在协同作用［17］。抗生素药物导致的肠道菌群失调和前者共同存在，降低抗生素所致的菌群失调可能对AGI有一定临床疗效。本研究结果显示，服用附子理中汤的脓毒症患者AGI分级较对照组低，治疗组粪便杆球比值较对照组接近常规比值，提示附子理中汤可能具有保护胃肠道受损的作用，这可能与其保护胃肠道菌群紊乱的作用相关。另外无论是脓毒症AGI的肠道菌群失调还是抗生素诱导的肠道菌群失调都具有并发肠源性脓毒症的风险，从而加重患者病情，本研究显示治疗后治疗组的APACHEⅡ评分较对照组低，推测附子理中汤可能具有辅助保护胃肠道菌群的作用，从而在降低ADD发病率的同时可能辅助降低AGI分级和APACHEⅡ评分，因APACHEⅡ分值越高胃肠功能受损越严重，ADD发生率也越高。本研究提示附子理中汤在干预尿路感染或艰难梭状芽孢杆菌性肠炎的二重感染方面无临床优势，这可能与部分患者在治疗前长期使用广谱抗生素或长期放置尿管史相关。

本研究是单中心、小样本量的随机对照研究，部分老年患者既往有长期或反复住院病史，纳入研究前可能有长期使用抗生素史，同时随着年龄增长患者肠道内的菌群有差异，使用抗生素后菌群变化和腹泻与否存在个体差异。另外抗生素相关性腹泻最长出现时间是在15 d左右，本研究患者平均年龄在70岁左右，考虑老年脓毒症患者死亡风险高，为避免脱落患者过多导致研究无法按时完成，因治疗周期和观察周期设定为7 d，从而导致本研究某些结果统计学差异不明显。然而本研究结果仍具有临床意义，这结果为进一步探索中医干预脓毒症肠道菌群和ADD提供新思路和方法，为将来进一步开展大样本或多中心、或基础研究提供依据，意在通过发挥中医优势，预防/阻断/治疗广谱抗生素治疗脓毒症药物性肠道菌群失调病情进一步恶化。