陈晓虎教授治疗冠心病室性早搏用药规律的数据挖掘研究*

刘 倩 沈 乐 陈建东 俞 鹏△ 指导 陈晓虎

（1.南京中医药大学附属医院，江苏省中医院，江苏 南京 210029；2.南京中医药大学，江苏 南京 210023）

冠状动脉粥样硬化性心脏病是指由于冠状动脉发生粥样硬化导致管腔狭窄或闭塞，引起心肌细胞缺血、缺氧或坏死所致的心脏病，简称冠心病（CHD），归属于缺血性心脏病［1］。研究指出［2］，约20%的CHD患者可发生期前收缩，其中以室性早搏最常见。室性早搏发生后容易引起严重的血流动力学障碍，使原有的CHD症状加重，且容易导致心血管恶性事件的发生［3］，轻者表现为心悸、气短、胸闷等，重者可能诱发室速、室颤等恶性心律失常，甚至猝死［4］。目前，西医治疗主要是在CHD二级预防用药的基础上，加用抗心律失常药物。然而，此类药物总有效率有限，且几乎所有的抗心律失常药治疗早期都会诱发新的心律失常或使原有的心律失常恶化，如出现心脏传导障碍，导致高度房室传导阻滞或病态窦房结综合征等，甚至引起充血性心力衰竭或使之恶化等［5］，很大程度上限制了此类药物的临床使用，这给中医药治疗冠心病室性早搏带来了机遇和挑战。

陈晓虎教授为江苏省名中医，擅长运用中西医理论、病证结合治疗心血管疾病，在冠心病室性早搏的诊疗过程中积累了丰富的临床经验，形成了自己独特的诊疗思路及用药特点，临床疗效令人满意，笔者有幸临床随师临证，收获颇丰，现以数据挖掘的方式，总结陈教授治疗冠心病室性早搏的用药规律，以便更好地传承其学术思想，为临床治疗本病提供思路和借鉴。

1 资料与方法

1.1 处方来源

收集整理2018年3月至2021年5月陈教授在江苏省中医院心血管科门诊诊治的冠心病室性早搏的中药处方。

1.2 纳入标准

1）同时符合CHD与室性早搏的双重诊断标准，参照《缺血性心脏病的命名及诊断》［6］和《早搏基层诊疗指南》［7］中CHD和室性早搏的诊断标准。2）使用中药内服法治疗，如中药汤剂、颗粒剂、浓煎剂等。3）用药记录等信息记录完整者。4）同一患者复诊所开新药方视为可用信息。

1.3 排除标准

1）诊断标准不符合纳入标准的医案。2）使用西药、中成药、膏方及中医外治法等治疗者。3）无明显疗效的中药处方。

1.4 研究方法

1.4.1 数据核录 将符合纳排标准的164例处方由双人独立录入Excel表，建立方药数据库，录入完成后交叉核对，不一致处协商解决，以确保数据的真实性和准确性。

1.4.2 数据处理 以2020年版《中国药典》［8］为标准，将录入的中药名称进行规范化整理，未记载的药味，如瘪桃干、茯神、浮小麦等使用第九版《中药学》［9］进行补充，部分名称需标准化的中药见表1，并就此收集中药的性味、归经及功效分类。

表1 部分名称需标准化处理的中药

1.4.3 数据分析 在Excel表建立的方药数据库中，对处方中中药的频次、性味、归经及功效分类进行频数分析；通过高频药物数据库建立中药矩阵，运用Apriori算法进行关联规则分析，找出常用药物组合；使用Cytoscape 3.7.2软件构建中药共现网络的可视化升级，提取核心药物；运用IBM SPSS Statistics 25.0软件对高频药物进行聚类分析，得出核心药物树状图；同时利用KMO和Bartlett球形度检验结果提取出公因子分布。

2 结果

2.1 用药频次统计

纳入的164张处方中涉及药物153味，累计使用频次2 916次，出现频次大于平均频次的中药有47味，为保证结果的准确性及可控性，将其中频次≥30次的中药作为高频药物，共计32味，累计频次1 936次，占总用药频次的67.22%，药物使用频次整体分布见表2。

表2 高频药物使用频次、频率

2.2 中药性味、归经及功效分类

2.2.1 性味、归经 中药性味包括四气和五味，各药性共出现153次，前3位依次为温（26.14%）、平（24.84%）和寒（24.18%）；各药味共出现242次，前3位依次为甘（31.82%）、苦（25.62%）和辛（22.31%）；归经统计结果显示：153味中药涵盖了12种不同的归经，各归经共出现385次，前3位依次为肝（19.48%）、肺（16.88%）和脾经（15.32%），见图1。

2.2.2 功效分类 药物功效分类柱状图（图2）显示，涉及的153味中药按照药物功效可分为17类，使用频次较高的前5类依次为补虚药（16.99%）、活血化瘀药（11.76%）、清热药（11.76%）、化痰止咳平喘药（8.50%）和解表药（7.84%），累计使用频率达56.86%，其中补虚药中又以补阴药（42.31%）和补气药（30.77%）多见，占补虚药的73.08%。

2.3 中药关联分析

2.3.1 关联规则分析 运用SPSS Modeler 18.0软件中的Apriori算法对高频中药进行关联规则分析。设置最大前项数为1，最小支持度为20%，最小置信度为90%，以规则置信度进行排序，共有20组药对进行列表，结果见表3，其中支持度最高的药对是紫草→甘松（60.98%），置信度100%中支持度最高的药对是茯神→茯苓（55.49%），说明紫草与甘松、茯神与茯苓配伍稳定且应用范围广。

表3 高频药物的二项关联

设置最低支持度为25%，最小置信度为90%，最大前项数为2时，输出65个结果，剔除48个药对，取置信度100%，共有27组三项关联规则，结果见表4。

表4 高频药物的三项关联

2.3.2 复杂网络分析 设置最大链接数为80，将链接数＜15定义为弱链接，链接数＞35定义为强链接，链接大小连续变化，运用Cytoscape 3.7.2软件构建中药共现网络的可视化升级，提取核心药物，以点的大小表示中药频数，线条粗细和颜色深浅与相关程度强弱呈正相关，图中线条颜色越深代表药物间关联性越强，如图3所示，可清晰、直观地反映药物之间的关联程度。

2.4 中药聚类分析

运用IBM SPSS Statistics 25.0软件对高频中药进行聚类分析，选择最小聚类数为5，最大聚类数为10，聚类方法为组间联接，度量标准的区间选择Pearson相关性，得出核心药物聚类分析树状图，见图4，结合树状图及本病的证候特点，发现在横坐标“21.5”处作一垂直竖线对高频中药进行聚类较为合理，可以较全面地得出陈教授诊治冠心病室性早搏的6类核心药物组合，见表5。

表5 核心药物聚类分析树状图中药分类

2.5 高频中药因子分析

使用IBM SPSS Statistics 25软件对高频药物进行因子分析，结果显示KMO检验值为0.656（＞0.5），Bartlett球形检验的近似卡方为2655.301（自由度为496），P=0.000（＜0.01），说明研究数据存在内在因子结构，适合进行因子分析。采用主成分分析法，进行方差最大化旋转，结合碎石图（图5）提取初始特征值＞1的公因子9个，累积贡献率达70.195%，以Kaiser正态化最大方差法为旋转方法，主成分分析法为提取方法，在旋转15次迭代后得到旋转成分矩阵图，把药物归入其贡献值最高的公因子内，选取载荷系数绝对值＞0.47的变量，结果见表6。

表6 高频中药因子分析表

3 讨论

本研究频次统计结果显示，频次≥30的高频中药共计32味，占全部药味的20.92%，占总用药频次的67.22%，说明陈教授治疗冠心病室性早搏用药较为集中，其中以甘松使用频次最高（83.54%），其次为茯苓、紫草、陈皮、茯神、丹参、红花、苏木等。甘松温而不燥，开郁醒脾，行气止痛，入心经而安神定悸，其主要活性成分为甘松新酮，可通过影响cAMP-PKA细胞信号转导通路，抑制心肌细胞钙超载，改善快速性心律失常大鼠的心律［10］，钱薇指出甘松新酮对SD大鼠心室肌细胞INa具有阻滞作用，且呈浓度依赖性［11］；茯苓除湿以防水湿凌心，健脾以养心，气配伍茯神宁心安神［12］；紫草具有抗炎抗氧化的作用［13］；陈皮补而不滞；丹参、红花、苏木等活血化瘀类药物，可使瘀血消散，新血得生。功效分类以补虚药、活血化瘀药、清热药为主，补虚药中又以补阴药、补气药使用最多，可见陈教授治疗本病以气阴双补，清热理气活血，安神定悸为主，体现了标本同治的思想。

常用药物多为性温、平、寒之品，三者占比为75.16%；药味以甘味最多，其次为苦味、辛味，累计占比为79.75%；甘“能补、能和、能缓”，滋养补虚、调和药性之品多属甘类，此与冠心病室性早搏以虚为本的基本病机相符合；辛“能散、能行”，具有发散、行气行血的作用，提示针对冠心病室性早搏病机变化中形成的病理产物还应配合理气活血等治法；同时配合苦“能泄、能坚”，三者合用，补泻兼施、刚柔并济，达到扶正祛邪的目的。综合分析，陈教授治疗冠心病室性早搏以苦寒、甘温两类药物为主。苦寒直折，可泻火热之邪；甘温并用入脾，可补气生血；辛温相合，行气散瘀；总体药性偏平和，峻猛之品较少，此与慢病亦缓治，不宜急攻的思想相一致。归经统计中，入肝经的药物居首位，探其缘由可归为肝气不舒，气机郁滞，气不行则瘀血痹阻，心神失养，发为胸痹心悸，或气郁化火，心神受扰而动悸；其次为肺、脾二经，肺为华盖，参与宗气的生成，若肺气亏虚，宗气不足，无力助心行血，心血瘀阻则发为胸痹心悸；脾为后天之本，气血生化之源，气为血之帅，脾虚则血行无力而出现气虚血瘀，同时脾胃虚弱，生化健运能力不足，气血亏虚无以养心，心神失养而动悸。

二项关联规则分析结果表明，陈教授治疗冠心病室性早搏的常用药对组合中，支持度最高的药对为紫草→甘松，而置信度100%中支持度最高的药对是茯神→茯苓；三项关联规则分析结果显示置信度100%中支持度最高的药物组合为：紫草and茯苓→甘松，与二项关联表现出一致性。

对高频中药进行聚类分析，得到6类核心药物组合。其中因子分析与聚类分析结果存在一定的吻合，C1中包含F1和F7，炙黄芪、红花、苏木、烫水蛭为陈教授“抗栓1号”经验方加减，黄芪可“逐五脏间恶血”，为补气圣药。气属阳，血属阴，阴阳互根，气虚可影响及血，基于苏木、红花、水蛭配伍川芎、丹参加强活血祛瘀之功，诸药合用，益气与活血并行，共达安神定悸之效，课题组前期对抗栓1号已做过多项临床研究［14］，表明抗栓1号可显著降低ET-1、TXB2水平，提示其具有保护血管内皮及抗血小板聚集的作用。也有研究指出抗栓1号可以降低P-选择素、D-二聚体和C反应蛋白水平，具有抑制血小板活化的作用［15］。刘晴晴等［16］通过临床研究表明抗栓1号可多方位、多靶点改善患者的血液流变学，临床症状及炎症反应；C2中包含F2和F9，陈皮、麸炒枳壳理气行气，气行则血行，薏苡仁健脾利湿，湿邪去则脾胃安，四肢百骸得以荣养而血脉通利，茯苓健脾宁心，配伍茯神宁心安神；C4包含F3和F8，甘松、紫草配伍宁心复脉定悸，抗心律失常，同时冠心病室性早搏患者常合并不同程度的失眠，予炒酸枣仁滋阴养心安神，交泰丸（黄连、肉桂）交通心肾，平衡阴阳，水火既济，交泰之象即成，心悸夜寐不宁诸症自消［17］，现代研究发现［18］交泰丸及各组分含药血清对钠离子电流有不同程度的抑制作用，与Ⅰ类抗心律失常药物的作用机制相同；C5包含F4和F6，合欢皮、合欢花、醋延胡索疏肝理气，解郁安神；生脉散（人参、麦冬、五味子）益气养阴，具体遣方时轻者易人参为太子参，重者选西洋参，保证临床疗效的同时降低医疗费用，增加患者的用药依从性。

造成冠心病室性早搏的原因复杂多样，西医主流学说认为责之冠状动脉痉挛引发的心肌缺血、缺氧或冠脉粥样硬化引起的血管腔狭窄，使心肌组织细胞发生代谢改变，心肌细胞应激性及心室浦肯野细胞自律性增高［19］，形成心室异位起搏点，当发生电冲动时引起心室肌细胞提前收缩。也有学者认为与离子通道功能异常、副交感神经调节失衡以及缝隙连接蛋白改变等机制有关［20］。中医急症诊疗规范中指出：冠心病心律失常属“心悸”范畴，是由于冠脉血流障碍引起的心肌缺血伴随一系列心律失常的临床表现，中医以“胸痹心悸”命名［21］。心悸，即自觉心中悸动，惊惕不安，甚或不能自主，脉象涩结代等。陈教授认为冠心病室性早搏病程缠绵，其病位在心，病性属本虚标实，总咎之气阴两虚，气滞血瘀，心神失养，故而确立“益气养阴、行气活血、安神定悸”为本病的基本治疗大法。

因此，在冠心病室性早搏的辨证施治过程中，当病证结合，消补兼施，根据本虚之偏倚，予益气、滋阴等补益之法，以求其本，佐以养心安神之品，以促进脏腑功能的恢复；同时，根据标邪之轻重，予行气滞、通血脉、清瘀热等清消之法，兼顾其标，配合重镇安神之品，以求气血调畅，阴平阳秘［22］。

名老中医诊疗经验的传承，是中医药理论体系创新发展的思想源泉，也是发展中医药文化宝藏的重要学术支撑。需要指出的是数据挖掘的方法亦有其局限性，数据统计所得出的组方思路可能与治疗药物及处方本意有一定的出入，因此通过寻求陈教授本人审核，综合陈教授意见，得到本文结论。有鉴于此，使用现代技术研究名老中医传承经验时，当结合中医药理论进一步深入分析，与临床经验进行相互印证和补充，以求真实、准确地归纳名老中医的经验。今后将基于本研究所总结的处方用药规律，如常用药对及处方进行进一步的临床研究，以验证陈教授治疗冠心病室性早搏相关用药规律的临床疗效。