新型降血糖药物钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的不良反应及其预防

杨燕 陈凤玲

摘 要 钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2， SGLT2）抑制剂是一类新型非胰岛素依赖性降血糖药物，其主要通过抑制近端肾小管对葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖从尿液排泄，从而产生降低患者血糖水平的作用。SGLT2抑制剂不仅能改善2型糖尿病患者的高血糖状态，且还具有减轻体质量，降低血压，以及减少心血管事件发生和保护肾脏的效果。当然，SGLT2抑制剂也存在一些不良反应。本文就SGLT2抑制剂的不良反应及其预防作一概要介绍。

关键词 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂 不良反应 预防

中图分类号：R977.15； R969.3 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2022）03-0021-04

Adverse reactions and prevention of a novel hypoglycemic drugs sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors

YANG Yan， CHEN Fengling

（Division of Endocrinology and Metabolism， Shanghai Ninth People’s Hospital，

Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Sodium-glucose cotransporter 2 （SGLT2） inhibitors is a novel non-insulin-dependent hypoglycemic drugs that can reduce blood glucose in patients by inhibiting glucose reabsorption in proximal renal tubules and promoting glucose excretion from urine. SGLT2 inhibitors can not only improve the hyperglycemia state of patients with type 2 diabetes， but also have the effects of reducing body mass， lowering blood pressure， reducing cardiovascular events and protecting the kidneys. However， there are some adverse reactions in clinical application. This article summarizes the adverse reactions of SGLT2 inhibitors and their prevention.

KEy wORDS sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors； adverse reactions； prevention

钠-葡萄糖共转运蛋白（sodium-glucose cotransporter， SGLT）2抑制剂是目前临床应用广泛的一类新型口服降血糖药物，其主要通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖从尿液排泄，从而产生降低患者血糖水平的作用[1]。除降血糖作用外，SGLT2抑制剂还具有适量降低血压和减轻体质量的效果[2-3]。近年来，SGLT2抑制剂在2型糖尿病治疗中的地位不断提高。美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会2018年发布的共识报告[4]中指出，对于存在冠心病、心力衰竭或慢性肾脏病的2型糖尿病患者，SGLT2抑制剂是使用二甲双胍单药治疗不能有效控制血糖水平患者的首选降血糖药物，这类药物可减少高危患者心血管事件的发生，并改善他们的肾脏结局，对心力衰竭患者也有益。本文就SGLT2抑制剂的作用机制、常见不良反应及其预防作一概要介绍。

肾脏是机体维持葡萄糖代谢的重要脏器，经肾脏滤过的葡萄糖几乎都在肾小管被重吸收。当血糖水平达到肾糖阈时，肾小管重吸收的葡萄糖量达到极限，机体开始出现尿糖现象。SGLT1和SGLT2在肾小管重吸收葡萄糖的过程中起着主要作用，其中SGLT2是具有高能量、低亲和力的葡萄糖转运体，仅表达于肾脏，负责肾近端小管近端80% ～ 90%的葡萄糖重吸收；而SGLT1是具有低能量、高亲和力的葡萄糖转运体，主要表达于肾脏和肠道，负责肾近端小管远端10% ～ 20%的葡萄糖重吸收和肠道中大部分葡萄糖、半乳糖的重吸收[5-7]。

由于SGLT1仅负责10% ～ 20%肾脏葡萄糖的重吸收，加之抑制SGLT1后可致个体因葡萄糖和半乳糖吸收不良而出现严重的胃肠道反应，故只有SGLT2抑制剂被开发用于2型糖尿病治疗[8]。现已获准上市的SGLT2抑制剂主要有卡格列净、达格列净和恩格列净等。

2.1 生殖器真菌感染

生殖器真菌感染是SGLT2抑制劑的最常见不良反应，其系大量葡萄糖从尿液排泄，泌尿道和生殖道局部的葡萄糖水平升高，使微生物感染机会增高所致，以假丝酵母感染最为常见[9]。SGLT2抑制剂治疗患者发生生殖器真菌感染的风险是普通人群的3 ～ 5倍，多为轻至中度感染[10]。SGLT2抑制剂治疗的生殖器真菌感染风险较二肽基肽酶-4抑制剂高2 ～ 3倍，且不同品种SGLT2抑制剂治疗的此感染风险没有显著差异[11]。CANVAS研究[12]是一项卡格列净的大型前瞻性临床试验，其发现卡格列净治疗相关的生殖器真菌感染多发生在治疗开始后的前26周，52周后的感染率则与安慰剂治疗患者相当。SGLT2抑制剂导致的生殖器真菌感染常发生于治疗开始后的3 ～ 6个月内，多数患者口服或外用抗真菌药物治疗有效，仅少数患者因感染而中止了SGLT2抑制剂治疗[9， 11]。女性患者、既往有生殖器真菌感染史或未接受过包皮环切的男性患者在使用SGLT2抑制剂治疗时易发生真菌感染或复发，建议用药期间对他们进行适当监测，必要时予以药物预防。

2.2 泌尿系统感染

关于SGLT2抑制剂治疗是否会引起泌尿系统感染，目前尚存在争议。有研究表明，SGLT2抑制剂治疗的尿路感染风险较安慰剂高，但与其他降血糖药物相当[13]。还有研究表明，与安慰剂或其他降血糖药物相比，SGLT2抑制剂治疗并不会提高患者的尿路感染风险[14]。CANVAS研究[12]也显示，卡格列净治疗患者的尿路感染发生率与安慰剂治疗患者相当（分别为40.0%和37.0%）。在对达格列净和恩格列净的临床研究中亦有相似发现[15-16]。SGLT2抑制剂治疗相关的尿路感染多为轻、中度，严重的肾盂肾炎和尿路脓毒症很少见。

会阴部坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）是一种罕见的可危及生命的泌尿系统急症，表现为外生殖器、会阴和肛周区域的坏死性感染，高龄、肥胖、酗酒和糖尿病等是其发生的危险因素[17]。在对达格列净、恩格列净的临床研究及其上市后监测中均见有Fournier坏疽病例报告[18-19]。2018年美国FDA公布了12例SGLT2抑制剂治疗相关的Fournier坏疽病例情况：感染发生于治疗开始后的几个月内；所有病例均接受了手术治疗，其中死亡1例[20]。因此，对于SGLT2抑制剂治疗患者，如出现生殖器周围皮下感染症状并伴有高热，应进行坏死性筋膜炎评估；若疑为Fournier坏疽，须即停用SGLT2抑制剂，同时密切监测其血糖水平，使用广谱抗生素治疗，必要时进行手术治疗。

2.3 糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis ， DKA）

SGLT2抑制剂治疗会提高患者发生DKA的风险，发生DKA的患者主要表现为血糖水平正常情况下的伴有血酮体或尿酮体水平升高的高阴离子间隙代谢性酸中毒，临床上易被忽视[21]。血清胰高血糖素/胰岛素比值升高、肾脏对酮体的清除减少和血容量降低是SGLT2抑制剂导致患者发生DKA的主要致病机制[21]。研究发现，与安慰剂相比，SGLT2抑制剂治疗患者的DKA发生率显著更高，且此情况在达格列净治疗患者中尤为明显（发生率分别为0.1%和0.3%， P=0.02）[22]。另有研究显示，新使用SGLT2抑制剂治疗患者发生DKA的风险是未使用SGLT2抑制剂治疗患者的2倍（HR=1.91， 95% CI： 0.94 ～ 4.11； P=0.09），并高于使用其他新型降血糖药物治疗的患者（对使用二肽基肽酶-4抑制剂治疗患者，HR=2.2， 95% CI： 1.4 ～ 3.6；对使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗患者，HR=2.14， 95% CI： 1.01 ～ 4.52）[22-23]。建议SGLT2抑制剂不用于禁食或极低碳水化合物饮食、体质量下降过快和围手术期的患者。至于已在使用SGLT2抑制剂治疗的患者，则应注意饮食合理，合用胰岛素的胰岛素减量不可太快。若见患者出现代谢性酸中毒症状，无论其血糖水平是否升高，均须立即监测血酮体水平并进行血气分析，以评估是否发生了DKA。一旦明确诊断为DKA，应立即停用SGLT2抑制剂并给予相应的治疗。

2.4 急性肾损伤

渗透性利尿作用导致的血容量降低可能是SGLT2抑制剂治疗患者出现估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）急性可逆性下降的重要原因。Tang等[24]对58项随机、对照试验的荟萃分析发现，达格列净治疗与不良肾脏事件发生相关（OR=1.64， 95% CI： 1.26 ～ 2.13），而恩格列净治疗的肾脏安全性优于卡格列净和达格列净。虽然SGLT2抑制剂治疗会提高患者急性肾损伤的风险，但其发生率低，仅为少数随机、对照研究所报告。多项研究表明，SGLT2抑制剂治疗并不会提高肾功能正常或轻度异常的2型糖尿病患者的肾脏相关不良事件的发生率；而在高心血管风险患者中，SGLT2抑制剂治疗还能降低他们的心血管事件和肾脏相关不良事件的发生率[12， 15-16， 22]。建议在给患者使用SGLT2抑制剂前先对其进行肾功能评估：如eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2），患者可以常规剂量用药；如eGFR<60 mL/（min·1.73 m2），患者需在用药1 ～ 2个月后再次接受肾功能评估。此外，SGLT2抑制剂应慎用于血容量降低或正在使用可影响肾脏血流动力学的药物（如大剂量利尿剂、非甾体类抗炎药物等）的患者。

2.5 低血糖症

SGLT2抑制剂的降血糖机制不依赖于胰岛素，其单药治疗一般不会导致患者发生低血糖症，但合用胰岛素或促胰岛素分泌剂时可发生低血糖事件。研究发现，SGLT2抑制剂治疗的低血糖症风险低于磺酰脲类药物和胰岛素，而与安慰剂或二甲双胍、二肽基肽酶-4抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂等相当[10]。对于正在接受磺酰脲类药物或胰岛素治疗的患者，若需合用SGLT2抑制剂，应先评估他们的糖化血红蛋白水平和低血糖症风险：对目前有低血糖事件、糖化血红蛋白水平为7.0% ～ 8.0%、高龄或肾功能不全的患者，建议降低胰岛素或促胰岛素分泌剂的用药剂量，以降低低血糖症风险[9]。

2.6 血容量降低

SGLT2抑制劑的渗透性利尿作用可引起血容量降低相关不良反应（如低血压、体位性头晕、直立性低血压等），但发生率较低，并可通过调整利尿剂和降压药物的用药剂量来进一步降低此不良反应的发生风险。总体而言，与其他降血糖药物治疗相比，SGLT2抑制剂治疗的低血压风险更高（OR=2.68， 95% CI： 1.14 ～ 6.29）[10]。不过，也有研究显示，与安慰剂治疗相比，卡格列净治疗与血容量降低相关不良事件相关[分别为18.5和26.0次/（1 000人·年）， P=0.009]，而达格列净和恩格列净治疗与血容量降低相关不良事件无明显相关性[12， 15-16]。一项为期52周的Ⅲ期随机、对照试验发现，卡格列净治疗所致血容量降低相关不良反应的发生率与其用药剂量呈正相关性[25]。高龄、肾功能不全和使用利尿剂或部分降压药物均可提高SGLT2抑制剂治疗相关的血容量降低的发生率。建议在患者开始使用SGLT2抑制剂治疗前，先对其血容量状况进行评估，如患者血容量降低，应先予以纠正。

2.7 骨折

SGLT2抑制劑可通过改变体内钙和磷酸盐的稳态而影响患者的骨代谢和骨密度，进而提高其骨折风险[26-27]。Neal等[12]的研究发现，与安慰剂治疗患者相比，卡格列净治疗患者的骨折风险显著更高（HR=1.26， 95% CI： 1.04 ～ 1.52），且此风险与卡格列净的用药剂量无关。Alba等[28]的研究也显示，卡格列净治疗与患者较高的骨折发生率相关，骨折主要发生于四肢远端。但一项共纳入7 020例2型糖尿病患者的随机、对照试验显示，平均随访3年，恩格列净10和25 mg/d治疗患者的骨折发生率与安慰剂治疗患者相当[15]。一项多中心随机、对照试验亦发现，165例男性和绝经后女性2型糖尿病患者经使用达格列净治疗50周后，他们的骨代谢指标值和骨密度均未较基线发生显著变化[29]。不过，Kohan等[30]的研究却显示，达格列净治疗会提高中度肾功能不全2型糖尿病患者的骨折风险。除基线肾小球滤过率低之外，肥胖、高龄、心血管疾病史等也均是SGLT2抑制剂治疗所致骨折的危险因素[31]。

2.8 截肢

关于SGLT2抑制剂治疗会否提高2型糖尿病患者的截肢风险，目前还存在争议。CANVAS研究[12]发现，与安慰剂治疗相比，卡格列净治疗的高心血管风险2型糖尿病患者的截肢风险提高了约1倍（HR=1.97， 95% CI： 1.41 ～ 2.75），约71%截肢患者的截肢部位为脚趾或跖骨。但在对恩格列净、达格列净治疗的观察性研究中却未发现患者截肢风险提高[15-16]。建议在患者开始使用SGLT2抑制剂治疗前，先对其进行相关评估，如患者有足部溃疡或高截肢风险，应避免使用此类药物，特别是卡格列净。至于已在使用SGLT2抑制剂治疗的患者，需预防跌倒，避免骨折。

SGLT2抑制剂是一类新型非胰岛素依赖性口服降血糖药物，其治疗2型糖尿病患者虽具有改善高血糖状态、减轻体质量和降低血压等作用，但也会引起一些不良反应。泌尿和生殖系统感染是SGLT2抑制剂治疗的最常见不良反应，多为轻、中度感染，且口服或外用抗菌药物治疗有效。SGLT2抑制剂治疗的酮症酸中毒、急性肾损伤和血容量降低的发生率低，但若未及时处理，后果严重。SGLT2抑制剂治疗与患者骨折、截肢事件的发生有无关联尚存在争议，建议对此类事件高风险患者加强监测，尽可能减少此类事件的发生。

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