新型降血糖药物钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂

张玉梅 丁峰 李雪竹

摘 要 钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2， SGLT2）抑制剂是一类新型降血糖药物，能直接促进肾脏对葡萄糖的排泄。SGLT2抑制剂除具有降血糖作用外，还有一些有益的降血糖外效应。这些降血糖外效应已受到人们的重视，并得到临床应用。本文概要介绍SGLT2抑制剂的作用机制、临床益处和不良反应等，以便同人更好地认识、掌握和应用此类药物。

关键词 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂 心血管疾病 慢性肾脏病

中图分类号：R977.15 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2022）03-0012-09

A new type of hypoglycemic drugs： sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors

ZHANG Yumei， DING Feng， LI Xuezhu（Division of Nephrology， Shanghai Ninth People’s Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Sodium-glucose cotransporter 2 （SGLT2） inhibitors are a new type of hypoglycemic drugs and can directly promote the excretion of glucose by the kidney. They can not only improve the blood glucose level， but also show improvement of cardiovascular and renal outcomes in recent clinical trials. This review briefly summarizes the mechanisms， clinical trial evidence and adverse effects related to the use of SGLT2 inhibitors in clinic practice.

KEy wORDS sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors； cardiovascular disease； chronic kidney disease

正常生理狀态下，肾小球每日滤过约160 ～ 180 g的葡萄糖，这些葡萄糖随后会在近端小管被几乎完全重吸收回血液循环。重吸收由肾脏中的两类葡萄糖转运体协同完成[1]：一类是位于肾小管上皮细胞管腔膜的钠-葡萄糖共转运蛋白（sodium-glucose cotransporters， SGLTs），包括SGLT1和SGLT2；另一类是位于肾小管上皮细胞基侧膜的葡萄糖转运蛋白（glucose transporters， GLUTs），包括GLUT1和GLUT2。肾小球滤过的葡萄糖量与血糖水平呈正相关性。当血糖水平高于约10 mmol/L（正常肾糖阈）时，由于超过了SGLTs的葡萄糖转运能力，葡萄糖就会出现在尿液中，且血糖水平高于肾糖阈越多，从尿中排出的葡萄糖就越多。原尿中葡萄糖的重吸收过程主要通过SGLT2完成[2]。位于近端小管S1/2段的SGLT2是一种低亲和力、高转运能力的葡萄糖转运体，其以钠-葡萄糖1∶1偶联形式转运原尿中80% ～ 90%的葡萄糖；位于近端小管S3段的SGLT1则是一种高亲和力、低转运能力的葡萄糖转运体，其以钠-葡萄糖1∶2偶联形式转运原尿中余下10% ～ 20%的葡萄糖[3]。SGLT2抑制剂通过抑制原尿中葡萄糖的重吸收来降低血糖水平，是一类新型口服降血糖药物。本文概要介绍SGLT2抑制剂的作用机制、临床益处和不良反应等。

SGLT2抑制剂能通过与葡萄糖竞争性地结合SGLT2，从而有效地抑制近端小管S1/2段的SGLT2活性，抑制近端小管对葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖自尿中排出，最终降低血糖水平[4]。SGLT2抑制剂治疗可增加60 ～ 80 g/d的葡萄糖从尿中排出，即减少约1/3的葡萄糖再吸收[5]。然而，当原尿中的葡萄糖负荷降至80 g/d以下时，SGLT1对葡萄糖的再吸收会有一定程度的代偿性增加。SGLT2抑制剂治疗的降血糖作用随患者肾功能减退而降低，直至无显著降血糖作用[6]。除降血糖作用外，SGLT2抑制剂治疗还具有降压、减轻体质量和降低尿酸水平等额外益处，可能与肾脏管球反馈、肾脏局部血流动力学改善和某些代谢效应有关。目前，已在国内获准上市的SGLT2抑制剂共有3种，分别是达格列净、恩格列净和卡格列净。

传统的降血糖药物治疗会将葡萄糖留在人体内，而SGLT2抑制剂治疗则能通过肾脏将葡萄糖直接排出体外，且只有当血糖水平超过肾糖阈时，SGLT2抑制剂才会发挥降血糖作用[7]，故无致低血糖风险，安全性高。SGLT2抑制剂还能通过促进组织处理葡萄糖而降低组织的胰岛素抵抗，通过保护胰岛β细胞免受葡萄糖的损害而维持β细胞的胰岛素分泌能力[8]。

SGLT2抑制剂适用于成人2型糖尿病患者治疗，单用或合用其他类别的降血糖药物均可。SGLT2抑制剂单药治疗可使2型糖尿病患者的糖化血红蛋白水平较基线下降1.11个百分点，且基线糖化血红蛋白水平越高的患者的降幅越大[9-14]。SGLT2抑制剂合用胰岛素治疗时，可约减少胰岛素用药剂量2.29 ～ 7.42 U/d[15]。SGLT2抑制剂合用胰岛素/磺酰脲类药物治疗时的低血糖症发生率增高，故此时应下调胰岛素/磺酰脲类药物的用药剂量。但SGLT2抑制剂合用其他类别降血糖药物（如二甲双胍、二肽基肽酶-4抑制剂、噻唑烷二酮类药物）治疗时，患者的低血糖症发生率不会显著增高[16]。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[17]推荐：对于合并心血管疾病或存在高心血管风险的2型糖尿病患者，不论其糖化血红蛋白水平是否达标，只要没有禁忌证，都应在二甲双胍治疗的基础上加用胰高血糖素样肽-1（glucagonlike peptide-1， GLP-1）受体激动剂或SGLT2抑制剂治疗；对于合并慢性肾脏病或心力衰竭的2型糖尿病患者，不论其糖化血红蛋白水平是否达标，只要没有禁忌证，都应在二甲双胍治疗的基础上加用SGLT2抑制剂治疗。

3.1 对容量的影响

SGLT2抑制剂治疗会使尿糖水平增高而产生渗透性利尿效应，但同时也会刺激机体分泌血管加压素，后者可促进水的重吸收。但即使如此，SGLT2抑制剂治疗仍会使细胞外容量减少5% ～ 10%[18]。SGLT2抑制剂治疗还会促进钠离子向远端小管曲部的输送，增加尿钠排出，减少水钠潴留，降低血容量[19]。由于水、钠排出增加，导致血管周围组织的水重新分布到血管内，故SGLT2抑制剂治疗不仅会降低血容量，且还可通过减少组织间液而减轻容量过载，这一作用甚至可能超过袢利尿剂或噻嗪类利尿剂的治疗效果[19]。

3.2 对血压的影响

虽然SGLT2抑制剂治疗导致的低血容量会激活肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system， RAS），但因SGLT2抑制剂抑制近端肾小管的钠-葡萄糖共转运亦能导致钠的再吸收减少，使远端小管致密斑处的钠增多，而钠和氯化物作用于肾小球旁器可抑制局部RAS活性，故SGLT2抑制剂治疗对RAS的影响不大[20]。不过，SGLT2抑制剂治疗能减少水钠潴留，并通过减少对葡萄糖的重吸收而减少热量供给，减轻体质量，体质量减轻则会导致交感神经系统过度激活减少，心率减慢，心肌收缩力减弱，心排血量减少，最终使得血压轻微下降[21-22]。此外，SGLT2抑制剂治疗可降低动脉僵硬程度，改善血

管内皮功能[23-25]，这也会产生一定的降压效应，且基线血压越高患者的血压降幅越大[26]。总的来说，SGLT2抑制剂治疗患者的平均血压降幅不大，其中收缩压下降3 ～ 4 mmHg，舒张压下降1 ～ 2 mmHg[27]，但SGLT2抑制剂治疗可恢复患者血压的昼夜节律[28]，这一点具有重要的临床意义。

3.3 对代谢的影响

SGLT2抑制剂治疗可平均减轻患者体质量2 ～ 3 kg，这种体质量减轻效应在治疗开始后的3 ～ 6个月内达到最大，并能得到长时间的维持[29]。SGLT2抑制剂治疗的体质量减轻效应早期主要与水、钠排出增加有关，长期则与尿糖排出引起的热量失衡所导致的内脏和皮下脂肪沉积减少、细胞因子产生减少和全身炎性反应减轻有关[30]，对2型糖尿病患者控制体质量、改善胰岛素抵抗有帮助作用[31]。SGLT2抑制剂抑制近端小管对葡萄糖重吸收的作用也使得近端小管负荷减轻，这有利于恢复肾小管间质功能，增加促红细胞生成素的分泌[32-34]。随着尿糖水平增高，GLUT9会分泌更多的尿酸以交换对葡萄糖的重吸收，从而增加尿酸的排泄[35]。SGLT2抑制剂治疗亦可提高患者血中高密度脂蛋白胆固醇水平和降低患者血中低密度脂蛋白胆固醇水平[36]。动物试验发现，SGLT2抑制剂能减少动物对肠道胆固醇的吸收，增加低密度脂蛋白胆固醇和胆固醇的排泄，提示其可能具有预防动脉粥样硬化的潜力[37]。SGLT2抑制剂还能通过促进糖类向脂类转化来增加肝脏酮体（主要是β-羟基丁酸）的合成，从而改善细胞能量代谢[38-39]。

EMPA-REG研究[40]共纳入7 020例合并心血管疾病的2型糖尿病患者，結果显示与安慰剂治疗组患者相比，恩格列净治疗组患者由因心血管疾病死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中组成的主要复合终点风险降低14%，全因死亡风险降低32%，因心血管疾病死亡风险降低38%，因心力衰竭住院风险降低35%，但心肌梗死和脑卒中风险没有显著降低。Kaplan-Meier曲线显示，两组患者的数据在开始治疗后的前3个月内即出现组间差异，其中因心力衰竭住院风险最早出现组间差异，推测主要由恩格列净治疗产生的容量减少效应所致。

CANVAS研究[41]共纳入10 142例1型和2型糖尿病患者，其中65.6%的患者存在明确的心血管疾病，余下34.4%的患者则存在高心血管风险。该研究旨在评价卡格列净治疗对糖尿病患者心血管事件的影响，主要终点是由3种主要心血管事件组成的复合终点。研究结果显示，与安慰剂治疗患者相比，卡格列净治疗患者的主要终点风险降低14%，新发心力衰竭风险降低49%，但全因死亡率没有显著降低。

DECLARE-TIMI研究[42]共纳入17 160例存在明确的心血管疾病（占40.6%）或存在2 ～ 3种心血管风险因素（占59.4%）的患者，他们被随机分为达格列净治疗组和安慰剂治疗组，主要终点为包括因心血管疾病死亡、心肌梗死和缺血性脑卒中在内的复合终点。结果显示，达格列净治疗并不能降低射血分数保留的（左心室射血分数≥50%）心力衰竭患者的主要心血管不良事件发生率，但可降低此类患者的因心血管疾病死亡和因心力衰竭住院的风险。

尽管仍有多个问题需要澄清，如心血管益处的产生机制及其维持时间等，但EMPA-REG研究首次发现降血糖药物治疗能够改善患者的心血管结局，恩格列净也成为第一种被大型临床随机、对照试验证实有此益处的降血糖药物。随着受试者中存在明确的心血管疾病2型糖尿病患者的占比下降，CANVAS和DECLARE-TIMI研究均显示，SGLT2抑制剂治疗不能降低患者的心血管相关全因死亡率，但能降低因心力衰竭的住院率。换言之，SGLT2抑制剂治疗具有心血管益处，且该益处在合并动脉粥样硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者中最为显著。

DAPA-HF研究[43]共纳入4 744例射血分数降低（左心室射血分数≤40%）的慢性心力衰竭患者，其中50%以上的患者没有罹患2型糖尿病。研究的主要终点还是由3种主要心血管事件组成的复合终点。结果显示，与安慰剂治疗相比，达格列净治疗没有降低患者的糖化血红蛋白水平，但与在2型糖尿病患者中的研究结果一致，能降低患者的主要终点风险。因此，在射血分数降低的慢性心力衰竭患者中，达格列净治疗的心血管益处独立于2型糖尿病状态，应归因于药物的降血糖外效应。DELIVER研究[44]纳入的都是射血分数保留的心力衰竭患者，其结果显示，与安慰剂治疗相比，达格列净治疗虽对患者的心血管相关死亡率没有影响，但能降低患者因心力衰竭的住院率。即：达格列净治疗心力衰竭患者确具有心血管益处。由此可见，无论是对心力衰竭还是对动脉粥样硬化性心血管疾病患者，达格列净等SGLT2抑制剂治疗都能降低患者因心力衰竭而住院的风险，但其降低患者主要心血管不良事件风险的作用仅见于已有明确的心血管疾病患者[45]。基于上述心血管结局研究结果，2020年5月，美国FDA批准达格列净可用于治疗Ⅱ ～ Ⅳ期心力衰竭患者，无论患者是否伴发糖尿病。

SGLT2抑制剂治疗的心血管益处的可能产生机制如下：一方面是降血糖效果好且致低血糖风险低，可实现长期良好的血糖控制；另一方面是通过减轻体质量、降压、改善血脂构成、降低血清尿酸水平、抗炎和抗氧化等降血糖外效应来降低心血管风险[46]。

EMPA-REG研究[40]纳入的都是有明确的心血管疾病的成人2型糖尿病患者，对其中无明显蛋白尿的慢性肾脏病患者人群数据的分析显示，恩格列净治疗能降低39%的新发蛋白尿或肾脏病恶化发生率，并降低46%的由血肌酐水平翻番、需肾移植和因肾脏病死亡组成的复合终点发生率，提示恩格列净治疗对合并心血管疾病的2型糖尿病患者有肾脏保护作用。但该研究旨在评价恩格列净治疗对患者心血管结局的影响，纳入的患者中不包括估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）<30 mL/（min·1.73 m2）的患者，故上述事后分析结果只表明恩格列净治疗对轻度肾功能不全患者有肾脏保护作用。

在CANVAS研究[41]中，eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）的慢性肾脏病患者占22.8%，结果显示卡格列净治疗也能降低这类患者的由血肌酐水平翻番、终末期肾脏病和因心肾综合征死亡组成的复合终点事件发生率。按尿白蛋白肌酐比值（urine albumin-to-creatinine ratio，UACR）将慢性肾脏病患者分成<30、30 ～ 300和>300 mg/g 3组进行数据分析，结果显示卡格列净治疗都可延缓患者eGFR的下降速率。由此可见，卡格列净治疗确有肾脏保护作用，且此作用并不局限于尚未出现蛋白尿的患者。CANVAS-R研究[47]分析了卡格列净治疗对5 812例2型糖尿病患者蛋白尿的影响，平均随访期为188周。结果显示，卡格列净治疗能延缓患者蛋白尿的进展，降低患者40%的肾脏终点事件风险，具有肾脏保护作用。

CREDENCE研究[48]是一项双盲、随机、安慰剂对照临床试验，其被专门设计用来评价卡格列净治疗对合并有微量蛋白尿慢性肾脏病的2型糖尿病患者肾脏结局的影响，纳入患者的基线eGFR为30 ～ 90 mL/（min·1.73 m2），UACR为300 ～ 5 000 mg/g。所有患者还同时接受最大治疗剂量的血管紧张素转化酶（angiotensinconverting enzyme， ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker， ARB）治疗。研究的主要终点是由血肌酐水平翻番、终末期肾脏病[透析、需肾移植或eGFR持续<15 mL/（min·1.73 m2）]和因肾脏病或心血管疾病死亡组成的复合终点。研究在平均随访2.6年后提前终止，终止前共纳入4 401例患者。研究结果显示，卡格列净治疗能使患者的主要结局（因心血管疾病死亡）风险降低30%，肾脏复合结局（血肌酐水平翻番、终末期肾脏病或因肾脏病死亡）风险降低34%。不过，这些益处是在患者使用ACE抑制剂或ARB治疗的背景下观察到的，且患者进入研究时的UACR≥300 mg/g，但目前研究发现，约40%的糖尿病肾脏疾病患者即使已出现肾功能障碍，也仍不能被检测到有微量蛋白尿[49-50]，故无蛋白尿的2型糖尿病患者接受卡格列净治疗是否亦可获得类似益处还待更多研究的揭示。对CREDENCE研究的事后分析[51]发现，各组患者在治疗初期（3周内）的eGFR下降速率存在组间差异，但这种差异在治疗3周后消失。该项事后分析还发现，与45 mL/ （min·1.73 m2）≤eGFR<60 mL/ （min·1.73 m2）和60 mL/ （min·1.73 m2）≤eGFR≤90 mL/ （min·1.73 m2）两组患者相比，30 mL/（min·1.73 m2）≤eGFR<45 mL/ （min·1.73 m2）组患者的主要结局和肾脏复合结局风险更低。

一项真实世界研究[52]纳入了基线eGFR为30 ～ 45 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病患者，结果显示SGLT2抑制剂治疗可减少患者蛋白尿，延缓患者eGFR下降速率，可见SGLT2抑制剂治疗的肾脏保护作用是此类药物的类效应。对于eGFR更低的患者，SGLT2抑制剂治疗是否具有同样益处还待进一步研究的揭示。

DAPA-CKD研究[53]是一项全球性的Ⅲ期临床试验，其共纳入4 304例慢性肾脏病患者（68%合并2型糖尿病，32%没有2型糖尿病），旨在评价达格列净治疗对延缓肾脏病进展或降低肾脏病相关死亡风险的效果。纳入患者的基线eGFR为25 ～ 75 mL/（min·1.73 m2），UACR为200 ～ 5 000 mg/g。研究结果显示，达格列净治疗能使患者透析、需肾移植或因肾脏病死亡的风险降低33%，急性肾损伤风险降低25%。达格列净治疗的肾脏保护作用在不同eGFR组患者中都存在，且无论患者是否罹患2型糖尿病。此外，基线eGFR越低患者的因心力衰竭住院率的降幅越大。达格列净治疗可延缓慢性肾脏病进展，顯著降低慢性肾脏病患者的全因死亡风险，这被认为是近20年内慢性肾脏病治疗研究领域的最重大成果。事后分析[54]还显示，患者是否使用ACE抑制剂或ARB治疗都不影响达格列净治疗对其肾脏的保护作用。

SGLT2抑制剂治疗的肾脏保护作用的可能产生机制为：一方面，SGLT2抑制剂治疗抑制了近端小管对葡萄糖的重吸收，使细胞免受高血糖水平的影响，进而减少炎症因子和致纤维化介质的局部生成，产生肾脏保护作用[55-57]；另一方面，SGLT2抑制剂治疗使近端小管的钠重吸收减少，转运到致密斑的钠增多，而致密斑处增多的钠可通过管球反馈使入球小动脉收缩，肾血流减少，肾小球滤过压降低，从而避免对肾脏的进行性损害[58]。

不同肾功能水平患者服用恩格列净50 mg后的血药峰浓度没有显著差异，虽然稳态平均药时曲线下面积会随患者eGFR下降而略有增大，但不良反应并未明显增加[59]。肾功能正常或轻度不全的患者使用达格列净治疗，他们的eGFR仅在治疗初期略有下降，24周后逐渐恢复并趋于稳定，即达格列净治疗不会导致“真正的”肾功能损害。即使是中度肾功能不全患者使用达格列净治疗，他们的血肌酐水平也仅在治疗第1周内轻度升高，随后逐渐恢复，且恢复后一直保持稳定[60]。最近完成的一项荟萃分析[61]结果显示，SGLT2抑制剂治疗相关的短期急性肾损伤风险可被其远期肾脏保护作用所抵消。对于肾功能正常和轻、中度肾功能损害患者，SGLT2抑制剂治疗的肾脏安全性良好。

尽管SGLT2抑制剂治疗只会引起短暂、适度和功能性的eGFR下降，但其用于具有急性肾损伤风险的患者时仍须谨慎。2016年美国FDA通报了101例2型糖尿病患者使用卡格列净或达格列净治疗后出现急性肾损伤的情况[62]：83例患者同时使用了易致急性肾损伤的药物（非甾体类抗炎药、ACE抑制剂、利尿剂），10例患者有慢性肾脏病史或以前曾发生过急性肾损伤；56例患者停用SGLT2抑制剂后eGFR逐渐恢复，11例患者停药后肾功能未恢复。虽然上述研究和报告未证实SGLT2抑制剂治疗与患者急性肾损伤之间的因果关系，急性肾损伤的严重程度也可能因患者的病史和/或同时使用其他药物而不同，但确提示了在某些情况下SGLT2抑制剂治疗可能会导致患者出现不可逆的肾损伤。鉴于SGLT2抑制剂药理作用的产生依赖于一定水平的肾小球滤过率，患者治疗过程中须每年至少接受1次肾功能检查；对于eGFR逐渐下降并趋向进展至中度肾功能不全的患者，每年应进行2 ～ 4次肾功能检查，以便及时调整SGLT2抑制剂的用药剂量。依据已有的研究数据，只有当患者的eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）时，SGLT2抑制剂治疗才有降低患者全因死亡率、延缓患者进入终末期肾脏病时间的益处。

轻、中度肝功能不全患者使用SGLT2抑制剂治疗时无需调整剂量。至于重度肝功能不全的2型糖尿病患者，因临床数据有限，不建议使用SGLT2抑制剂治疗。Kohan等[60]的研究显示，在随访的104周内，达格列净治疗患者的肾损伤或肾功能衰竭发生率较低，低血容量和低血压的发生率也较低，但还是高于安慰剂治疗患者。因此，在SGLT2抑制剂用于老年、收缩压偏低或正在服用袢利尿剂的患者前，须先评估患者的血容量状况。若患者血容量减少，应纠正后再开始SGLT2抑制剂治疗，且治疗期间仍须监测患者的相关症状和体征。

虽然SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病患者有诸多益处，但仍存在一些不良反应，临床应用中需予注意。

7.1 泌尿生殖道感染

由于SGLT2抑制剂能阻止肾脏对葡萄糖的重吸收，故会导致泌尿生殖道中的葡萄糖水平过高，而葡萄糖是细菌的良好培养物，当患者免疫能力下降时，就易引起泌尿生殖道感染。一项总计纳入36 689例患者的荟萃分析[63]结果显示，SGLT2抑制剂治疗的生殖道真菌感染风险高于安慰剂，其中卡格列净治疗的相对风险比为3.21，达格列净治疗的相对风险比为5.23，但大多数感染程度轻微，抗真菌药物治疗有效。至于尿路感染，SGLT2抑制剂中只有达格列净治疗与其风险增高相关，相对风险比为1.21，且大多数并不严重[64]。不过，一项对总计纳入5万多例患者的86项随机、对照试验的荟萃分析[65]结果显示，与安慰剂治疗相比，SGLT2抑制剂治疗的泌尿生殖道感染发生率没有显著增高。一项共纳入235 730例患者的队列研究[66]也显示，与二肽基肽酶-4抑制剂或GLP-1受体激动剂治疗相比，SGLT2抑制剂治疗并未导致泌尿道感染风险增高。一项共纳入584例患者的研究还发现，SGLT2抑制剂治疗患者的泌尿生殖道感染发生率低于临床试验报告的发生率，eGFR较低和泌尿生殖道感染史是可确定的感染风险增高的预测因子[67]。因此，泌尿生殖道感染风险不应影响SGLT2抑制剂的临床应用。尽管如此，建议SGLT2抑制剂治疗患者注意个人外阴部卫生，适量多饮水，保持小便通畅，以减少感染发生率；若在治疗过程中发生了感染，则暂停用药，并接受抗感染治疗。

7.2 糖尿病酮症酸中毒

临床研究中见有与SGLT2抑制剂治疗相关的糖尿病酮症酸中毒及酮症病例，但非常少见[68-69]，且大多数发生于胰岛素缺乏的糖尿病患者中，涉及药物多为卡格列净，诱因主要是手术、运动过度、心肌梗死、脑卒中、严重感染等所致应激状态，以及极低碳水化合物摄入、胰岛素用药剂量减量过快等[70]。SGLT2抑制剂治疗患者出现酮症时，血糖水平通常<13.9 mmol/L。为防止漏诊糖尿病酮症酸中毒，在该类患者出现相关症状如腹痛、恶心、呕吐、乏力、呼吸困难等时，应检测其血酮体水平，同时暂停SGLT2抑制剂治疗。不推荐SGLT2抑制剂用于外科手术患者或严重疾病患者。

7.3 骨折及下肢截肢风险

一项研究发现，与安慰剂治疗相比，卡格列净100或300 mg/d治疗会提高患者的骨转换率，降低其全髋骨密度[71]。但在其他卡格列净治疗研究中，未发现卡格列净治疗会致患者血清甲状旁腺激素、维生素D和血清/尿钙水平改变，也未发现患者骨密度或骨轉换生物标志物水平改变，但有研究提示达格列净治疗可轻度提高中度肾功能不全患者的骨折发生率[41]。在恩格列净治疗研究中同样未发现恩格列净治疗会提高患者的骨折风险。Arnott等[72]对4项大型临床试验的荟萃分析结果显示，SGLT2抑制剂治疗并不会提高患者的骨折风险，但会提高患者的下肢截肢风险，而此风险与SGLT2抑制剂的用药剂量无相关性。不过，另一项总计纳入51 713例患者的荟萃分析[73]结果显示，SGLT2抑制剂治疗患者的截肢事件主要由严重肢体缺血和感染而非急性肢体缺血引起。因此，SGLT2抑制剂治疗与截肢风险增高到底有无关联仍待进一步的研究。总的来说，SGLT2抑制剂应慎用于高骨折风险患者，如绝经后妇女或骨质疏松患者。

7.4 膀胱癌风险

高葡萄糖水平对尿路生理学和形态学的长期影响尚不明了。一项旨在评价SGLT2抑制剂治疗与膀胱癌相关性的研究发现，在2型糖尿病患者中，SGLT2抑制剂较其他降血糖药物更易导致膀胱癌的发生（比值比为3.97）[74]。此外，对21项达格列净治疗研究的荟萃分析[75]结果显示，与各对照组相比，达格列净治疗患者的膀胱癌发生率呈增高趋势。不过，达格列净治疗组中出现的9例膀胱癌病例中有8例在开始治疗时或治疗6个月内就出现了镜下血尿现象，故达格列净治疗与膀胱癌之间的关联并不确定，需继续观察研究。

《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[76]既已明确肯定，SGLT2抑制剂治疗不仅能降血糖、减轻体质量和降低血压，还具有心血管保护作用；2018年的中国心力衰竭诊断和治疗指南也指出，SGLT2抑制剂治疗可降低2型糖尿病患者因心力衰竭而住院的风险[77]；《中国糖尿病肾脏病防治指南（2021年版）》[78]又推荐，对于使用二甲双胍后血糖水平未达标的糖尿病肾脏疾病患者，可以加用SGLT2抑制剂治疗，但患者eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）时不推荐使用达格列净，eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）时不推荐使用恩格列净和卡恩列净。改善全球肾脏病预后组织2020年发布的临床实践指南[79]则推荐，只要是有显性蛋白尿且eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病患者，就应给予一种SGLT2抑制剂治疗，以延缓慢性肾脏病进展、减少心血管事件，这赋予了SGLT2抑制剂更高的临床地位，且放宽了肾功能对此类药物的使用限制。随着大量以肾脏结局为主要终点的临床研究的开展，SGLT2抑制剂的适用人群将得到更好的界定。

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