2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的口服降血糖药物选择及剂量调整

牛建英 陈瑜

摘 要 糖尿病肾脏疾病已成为全球终末期肾脏病的最主要病因之一。对2型糖尿病合并慢性肾脏病患者这一特殊人群，规范诊疗、合理用药、细化管理等问题仍有待解决。随着新型降血糖药物的上市和应用，2型糖尿病合并慢性肾脏病的治疗策略不断更新。严格控制血糖可有效延缓糖尿病肾脏疾病的发生和发展。然而，随着肾功能减退，患者体内降血糖药物蓄积，药物不良反应和低血糖事件会增加。所以，2型糖尿病合并慢性肾脏病患者如何有效且安全地使用降血糖药物至关重要。本文依据国内外相关临床指南和专家共识，就2型糖尿病合并慢性肾脏病患者治疗的口服降血糖药物选择及剂量调整要求作一概要介绍。

关键词 2型糖尿病 口服降血糖药物 合理用药

中图分类号：R977.15； R969.3 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2022）03-0025-04

Selection and dosage adjustments of oral antidiabetic drugs in type 2 diabetes patients with chronic kidney disease

NIU Jianying， CHEN Yu

（Division of Nephrology， Shanghai Fifth People’s Hospital， Fudan University， Shanghai 200240， China）

ABSTRACT Diabetic kidney disease （DKD） has become one of the main causes of end-stage renal disease in the world. For the special group of patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease （CKD）， the issues such as standardized diagnosis and treatment， rational drug use， and detailed management still remain to be solved. In addition， with the launch and clinical application of new antidiabetic drugs， the treatment strategy for type 2 diabetes with CKD has been continuously updated. Strict control of blood glucose can effectively reduce the occurrence and progression of DKD. However， with renal function decline， antidiabetic drugs will be accumulated in the body and adverse drug reaction and hypoglycemic events will increase. Therefore， it is extremely important to effectively and safely use antidiabetic drugs in type 2 diabetes patients with CKD. This paper mainly discusses the rational selection and dosage adjustments of oral antidiabetic drugs in these patients.

KEy wORDS type 2 diabetes； oral antidiabetic drugs； rational drug use

糖尿病患者罹患包括糖尿病腎脏疾病在内的慢性肾脏病的发病率约为27.1% ～ 83.6%[1]。对2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖管理应以生活方式干预为基础，首选二甲双胍联合钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodiumglucose cotransporter 2， SGLT2）抑制剂来控制其血糖水平。但这类患者使用口服降血糖药物的低血糖症发生率显著增高[2]。因此，如何合理选用口服降血糖药物对2型糖尿病合并慢性肾脏病患者管理具有重要的临床意义。本文依据相关新版临床指南和专家共识[3-8]，就2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖控制目标和治疗药物选择等作一概要介绍。

2020年，改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease： Improving Global Outcomes， KDIGO）首次制定并发布了关于糖尿病合并慢性肾脏病管理的临床指南——《KDIGO 2020临床实践指南：慢性肾脏病患者的糖尿病管理》（以下简称KDIGO指南）[3]。该指南建议，对于尚未透析治疗的糖尿病合并慢性肾脏病患者，糖化血红蛋白水平的目标范围为6.5% ～ 8.0%。我国的相关临床指南和专家共识[4-5]则对不同慢性肾脏病分期的2型糖尿病患者给出了不同的血糖控制目标，其中对于慢性肾脏病1 ～ 3a期的2型糖尿病患者，建议糖化血红蛋白水平≤7%。对于慢性肾脏病3b ～ 5期的2型糖尿病患者，分3种情况：①对无危险因素且糖尿病病程<10年的患者，建议糖化血红蛋白水平≤7.5%；②对无危险因素且糖尿病病程≥10年的患者，建议糖化血红蛋白水平≤8.0%；③对存在以下任一危险因素如预期寿命短、合并心血管疾病或已存在微血管并发症、低血糖症风险高、治疗依从性不高的患者，建议糖化血红蛋白水平≤8.5%。目前尚不推荐糖化白蛋白取代糖化血红蛋白作为评估血糖控制水平的常用指标。

对于2型糖尿病合并慢性肾脏病患者，应尽可能避免选用经肾脏代谢或排泄的降血糖药物。其中，对于合并慢性肾脏病1 ～ 3a期的患者，优先选用经肾脏排泄较少且具有肾脏保护作用的降血糖药物。对于合并慢性肾脏病3b ～ 5期的患者，宜采用胰岛素治疗。若患者拒绝使用胰岛素，则应选用不经肾脏排泄的降血糖药物。所有合并慢性肾脏病的患者都应使用致低血糖风险低的药物，并从小剂量开始用药，逐渐加量，随机血糖水平应≥5.0 mmol/L。

为能合理选用口服降血糖药物，有必要先了解目前常用口服降血糖药物适用的合并慢性肾脏病患者的范围。

2.1 二甲双胍

二甲双胍适用于估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）≥30 mL/（min·1.73 m2）的糖尿病合并慢性肾脏病患者。当患者的eGFR≥45 mL/（min·1.73 m2）时，短效二甲双胍治疗的起始剂量为500或850 mg/d，随后每周增量500或850 mg/d，直至滴定至最大剂量2.55 g/d；缓释二甲双胍治疗的起始剂量为500 mg/d，随后每周增量500 mg/d，直至滴定至最大剂量2.0 g/d。当患者的eGFR为30 ～ 44 mL/（min·1.73 m2）时，二甲双胍治疗的起始剂量和最大推荐剂量都减半；当患者的eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）时，停用二甲双胍。对于eGFR>60 mL/（min·1.73 m2）的患者，每年进行 1次肾功能检查；对于eGFR为30 ～ 59 mL/（min·1.73 m2）的患者，每3 ～ 6个月进行1次肾功能检查。因为长期使用二甲双胍治疗会致维生素B12缺乏，所以对于使用二甲双胍治疗>4年的患者，需每年检查并排除维生素B12缺乏。对于已接受肾移植且eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病患者，仍可与对于2型糖尿病合并慢性肾脏病患者一样的方法给予二甲双胍治疗。

2.2 SGLT2抑制剂

SGLT2抑制剂主要通过抑制肾脏近曲小管SGLT2的活性来减少肾小管上皮细胞对葡萄糖的重吸收，从而增加尿糖排泄，最终降低血糖水平。此类药物的降血糖作用不受患者胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能的影响，已被国内外多个组织发布的相关临床指南[3， 5-6]推荐用于2型糖尿病合并慢性肾脏病患者治疗。

KDIGO指南建议，对于eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）的糖尿病合并慢性肾脏病患者，无论其血糖水平是否达标，均应给予SGLT2抑制剂治疗。该指南明确推荐二甲双胍联合SGLT2抑制剂作为2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的一线降血糖方案，因为这两类药物的降血糖机制互补，致低血糖风险低。SGLT2抑制剂治疗还具有明确的心肾益处，且这些益处与其降血糖效果无关[8-13]。对于血糖水平未达标或追求更安全的、更低的血糖水平患者，可加用一种SGLT2抑制剂治疗。

KDIGO指南给出了具有心肾益处证据的3种SGLT2抑制剂及其基于患者eGFR的治疗剂量调整方法。卡格列净治疗的起始剂量为100 mg/d，可逐渐增加至300 mg/d。但用于eGFR为30 ～ 59 mL/（min·1.73 m2）的患者时，卡格列净治疗的剂量须减为100 mg/d。恩格列净治疗的起始剂量为10 mg/d，可逐渐增加至25 mg/d。若患者的eGFR持续下降到<45 mL/（min·1.73 m2），则应停用恩格列净。达格列净的治疗剂量为10 mg/d。但对于eGFR为30 ～ 45 mL/（min·1.73 m2）的患者，不推荐使用达格列净。若患者在使用一种SGLT2抑制剂后其eGFR下降到该药物适用患者的eGFR以下，应考虑换用适用于患者当前eGFR的另一种SGLT2抑制剂。例如，正在使用恩格列净的患者出现了非该药本身导致的eGFR下降，且其eGFR持续下降到<40 mL/（min·1.73 m2），即可考虑将恩格列净换为卡格列净。

对于正在使用有致低血糖风险的降血糖药物的患者，加用SGLT2抑制剂后须减少这些降血糖药物的剂量，否则低血糖症发生率可能增高。

在开始使用SGLT2抑制剂治疗初期，患者的eGFR可能出现可逆性下降，但这不是停药指征。患者在eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）時开始使用SGLT2抑制剂，即使随后其eGFR下降，甚至<30 mL/（min·1.73 m2），仍有理由继续使用SGLT2抑制剂，除非患者不能耐受或开始接受肾脏替代治疗。

对于围手术期或长时间禁食的患者，不推荐使用SGLT2抑制剂。若患者有低血容量或低血压风险，建议在开始SGLT2抑制剂治疗前先减少噻嗪类或袢利尿剂的剂量，并在开始SGLT2抑制剂治疗后监测其血容量。

2.3 α-葡萄糖苷酶抑制剂

α-葡萄糖苷酶抑制剂用于eGFR≥25 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病合并慢性肾脏病患者时不需调整剂量。但伏格列波糖应慎用于eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）的患者。

2.4 磺酰脲类药物

磺酰脲类药物用于eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病合并慢性肾脏病患者时不需调整剂量。格列本脲禁用于eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）的患者。格列美脲用于eGFR为45 ～ 59 mL/（min·1.73 m2）的患者时须减量，并禁用于eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）的患者。格列吡嗪和格列齐特用于eGFR为30 ～ 59 mL/（min·1.73 m2）的患者时也须减量，并禁用于eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）的患者。格列喹酮具有减少蛋白尿的作用，且其口服后仅5%通过肾脏排泄，用于eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）的患者时不需减量，但因临床数据有限，用于eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）的患者时应谨慎。

2.5 格列奈类药物

格列奈类药物包括瑞格列奈和那格列奈。以往认为瑞格列奈可用于各期慢性肾脏病患者且都不需调整剂量，但最近诺和诺德公司的药品说明书建议，慢性肾脏病4 ～ 5期患者使用瑞格列奈时应减量，以降低低血糖风险。那格列奈用于各期慢性肾脏病患者时都不需减量。

2.6 噻唑烷二酮类药物

噻唑烷二酮类药物用于2型糖尿病合并慢性肾脏病1 ～ 5期患者时都不需调整剂量。但噻唑烷二酮类药物治疗有引发患者水肿和心力衰竭的风险，故慢性肾脏病4 ～ 5期患者最好避免使用此类药物，尤其是已存在心力衰竭的患者。

2.7 二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4， DPP-4）抑制剂

DPP-4抑制剂用于eGFR≥45 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病合并慢性肾脏病患者时不需调整剂量，用于eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）的患者时须减量。不过，利格列汀是一例外，其主要通过肠肝循环排泄，故用于eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）的患者时不需减量。研究发现，利格列汀治疗能减少2型糖尿病患者的蛋白尿，延缓蛋白尿进展，且该益处独立于其降血糖作用[14]。

3.1 合并慢性肾脏病1 ～ 2期患者

对于2型糖尿病合并慢性肾脏病1 ～ 2期患者，SGLT2抑制剂都可使用且不需减量。二甲双胍也可使用且不需减量。使用第二代磺酰脲类药物（格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮）时不需减量；使用格列奈类药物时亦不需减量。噻唑烷二酮类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂和DPP-4抑制剂也都可用于2型糖尿病合并慢性肾脏病1 ～ 2期患者。

3.2 合并慢性肾脏病3期患者

1）二甲双胍：肾功能不全患者使用二甲双胍易出现药物蓄积和乳酸酸中毒。因此，当患者eGFR为45 ～ 59 mL/（min·1.73 m2）时，二甲双胍须减量使用；当患者eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）时，不宜再开始使用二甲双胍，已使用的患者则应减量使用。

2）SGLT2抑制剂：卡格列净用于eGFR为30 ～ 59 mL/（min·1.73 m2）的患者时须减量至100 mg/d。达格列净用于eGFR≥45 mL/（min·1.73 m2）的患者时不需减量，但不推荐用于eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）的患者，禁用于eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）的患者。恩格列净用于eGFR≥45 mL/（min·1.73 m2）的患者时也不需减量，但不推荐用于eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）的患者。

3）第二代磺酰脲类药物：格列喹酮用于合并慢性肾脏病3期患者时不需减量。格列美脲用于合并慢性肾脏病3a期患者时须减量，并禁用于eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）的患者。格列吡嗪和格列齐特用于合并慢性肾脏病3期患者时须减量，并禁用于eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）的患者。格列本脲禁用于eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）的患者。

4）格列奈类药物：依据相关专家共识[4]，那格列奈和瑞格列奈用于合并慢性肾脏病3期患者时都不需减量。

5）噻唑烷二酮类药物：噻唑烷二酮类药物用于合并慢性肾脏病3期患者时都不需减量。

6）α-葡萄糖苷酶抑制剂：α-葡萄糖苷酶抑制剂用于合并慢性肾脏病3期患者时都不需减量。

7）DPP-4抑制剂：利格列汀用于合并慢性肾脏病3期患者时不需减量。西格列汀、沙格列汀和维格列汀用于合并慢性肾脏病3a期患者时也不需减量，但用于eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）的患者时须减量。

3.3 合并慢性肾脏病4期患者

利格列汀、那格列奈和吡格列酮都能用于合并慢性肾脏病4期患者，且都不需减量。鉴于临床数据有限，格列喹酮应慎用于合并慢性肾脏病4期患者[7]。出于谨慎，瑞格列奈用于合并慢性肾脏病4期患者时最好减量。

3.4 合并慢性肾脏病5期患者

对于2型糖尿病合并慢性肾脏病5期患者，由于他们发生低血糖症的风险显著增高，故应选用不经或极少经肾脏排泄的降血糖药物。建议使用胰岛素。此外，吡格列酮、那格列奈和利格列汀也可用于合并慢性肾脏病5期患者，且不需减量。瑞格列奈用于合并慢性腎脏病5期患者时须减量，以降低低血糖风险。格列喹酮应慎用于合并慢性肾脏病5期患者。

目前，多个临床指南明确推荐二甲双胍联合SGLT2抑制剂作为2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的一线降血糖方案。临床医师应根据患者的具体情况制定个体化的降血糖方案，以确保在有效控制患者血糖水平的同时，能够延缓患者肾脏病进展，且不增高低血糖症等不良事件的发生风险。

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