《改善全球肾脏病预后组织2020年临床实践指南：慢性肾脏病患者的糖尿病管理》推荐的降血糖治疗方案解读

仙淑丽 丁峰 李雪竹

摘 要 改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease： Improving Global Outcomes， KDIGO）发布了《KDIGO 2020年临床实践指南：慢性肾脏病患者的糖尿病管理》。该指南总结了以往的临床循证医学证据，尤其是近年来新型降血糖药物治疗对糖尿病患者靶器官保护的高质量证据，从血糖水平控制、生活方式干预和降血糖药物的选择等方面给出了临床医师科学管理糖尿病合并慢性肾脏病患者的推荐或建议。

关键词 糖尿病 慢性肾脏病 降血糖治疗

中图分类号：R587.2； R969.3 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2022）03-0008-04

Antihyperglycemic therapies in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease from KDIGO 2020 clinical practice guideline

XIAN Shuli， DING Feng， LI Xuezhu（Division of Nephrology， Shanghai Ninth People’s Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT In 2020， the Kidney Disease： Improving Global Outcomes （KDIGO） first launched the clinical practice guideline related to diabetes management in chronic kidney disease. This guideline summarizes the evidences of the past clinical evidence-based medicine， especially the high-quality evidences on the protection of targeted organs with new antihyperglycemic agents in recent years， and gives clinicians recommendations or suggestion for systemic managements of patients with diabetes and chronic kidney disease in terms of blood glucose level control， lifestyle interventions and choice of antihyperglycemic drugs.

KEy wORDS diabetes； chronic kidney disease； antihyperglycemic therapies

最近，改善全球腎脏病预后组织（Kidney Disease： Improving Global Outcomes， KDIGO）发布了《KDIGO 2020年临床实践指南：慢性肾脏病患者的糖尿病管理》[1]。该指南不但给出了糖尿病合并慢性肾脏病（包括透析和肾移植）患者降血糖治疗的药物推荐流程，而且依据患者的估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）给出了二甲双胍和钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotranspoter 2， SGLT2）抑制剂起始治疗方案及用药剂量调整的具体推荐，对患者的疾病管理和药物的规范使用具有重要的临床指导意义。

总的来说，依据上述指南（以下简称KDIGO指南），对于2型糖尿病合并慢性肾脏病患者，控制血糖水平的原则为：首先通过运动、营养、减轻体质量等生活方式的改变来控制血糖水平；如效果不佳，加用降血糖药物，首选药物是二甲双胍或SGLT2抑制剂。若患者的血糖水平仍未达标，可从患者的用药偏好、合并症、eGFR和经济实力等方面考虑，再合用一种胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1， GLP-1）受体激动剂，强化血糖控制。

建议：对于2型糖尿病合并慢性肾脏病[eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）]患者，给予二甲双胍治疗（1级推荐，B级证据）。

二甲双胍是2型糖尿病治疗的经典用药。英国前瞻性糖尿病研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study）证实，与磺酰脲类药物或胰岛素治疗相比，二甲双胍单药治疗能使患者达到相似的血糖和糖化血红蛋白水平，同时减轻肥胖患者的体质量，且致低血糖症风险降低[2]。对该研究的亚组分析还显示，二甲双胍治疗也能降低肥胖患者的全因死亡率（RR=0.64，95% CI： 0.45 ～ 0.91）和心肌梗死发生率（RR=0.61，95% CI： 0.41 ～ 0.89）[3]。需指出的是，虽然二甲双胍治疗对肥胖的2型糖尿病患者有心血管保护作用，但其对其他2型糖尿病患者是否亦具有这种益处，目前还无一致的结论。

对于2型糖尿病合并慢性肾脏病患者，KDIGO指南建议根据患者的eGFR调整二甲双胍的治疗剂量。二甲双胍在体内以原形经肾脏排泄。因此，对于二甲双胍治疗患者，应常规监测其eGFR 3 ～ 6个月。当患者出现中度肾功能不全[eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）]时，应下调二甲双胍的治疗剂量；当患者出现重度肾功能不全[eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）]时，应禁用二甲双胍。二甲双胍治疗会干扰肠道吸收维生素B12。有研究发现，患者使用二甲双胍治疗4.3年后出现维生素B12缺乏症的绝对风险增加了7.2%[4]。建议长期使用二甲双胍治疗患者定期接受血中维生素B12水平检测。

建议：对于2型糖尿病合并慢性肾脏病[eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）]患者，给予SGLT2抑制剂治疗（1级推荐，A级证据）。

SGLT2抑制剂因治疗2型糖尿病合并慢性肾脏病患者具有显著的心、肾保护作用而深受临床青睐。EMPAREG OUTCOME、CANVAS和EDCLARE-TIMI 58等试验评价了SGLT2抑制剂治疗对2型糖尿病患者心血管预后的影响，结果均显示SGLT2抑制剂治疗不仅可显著降低患者的主要心血管不良事件风险，且还能显著减少患者因心血管事件死亡或因心力衰竭住院的复合终点事件[5-6]。DAPA-CKD试验是一项专门评价SGLT2抑制剂治疗对2型糖尿病合并慢性肾脏病患者肾脏预后影响的大型随机、对照研究，结果显示在中位随访2.4年后，与安慰剂治疗相比，SGLT2抑制剂治疗患者的主要复合终点（定义为eGFR较基线降低≥50%或进展至终末期肾脏病，或因肾脏病或心血管事件死亡）发生率降低了39%（HR=0.61， 95% CI： 0.51 ～ 0.72）[7]。此外，与安慰剂治疗相比，SGLT2抑制剂治疗患者的所有3个次要终点风险也均显著降低：肾功能恶化或因肾功能衰竭死亡风险降低44%（HR=0.56， 95% CI： 0.45 ～ 0.68），全因死亡风险降低31%（HR=0.69， 95% CI： 0.53 ～ 0.88），因心力衰竭住院或心血管事件死亡的风险降低29%（HR=0.71， 95% CI： 0.55 ～ 0.92）。基于该研究结果，KDIGO指南指出，对于2型糖尿病合并慢性肾脏病[eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）]患者，应优先考虑给予SGLT2抑制剂治疗。

根据现有的临床数据，KDIGO指南还对SGLT2抑制剂治疗提出了一些注意事项，包括联合用药和监测项目。对于血糖水平未达标或希望将血糖水平控制在标准值以下的患者，可在使用其他降血糖药物的基础上加用一种SGLT2抑制剂治疗。SGLT2抑制剂单药治疗的致低血糖症风险较低，但若与磺酰脲类药物或胰岛素合用，患者的低血糖症发生率会显著增高[8-9]。因此，为能安全加用SGLT2抑制剂治疗，必要时可适当减少除二甲双胍外的其他降血糖药物剂量，甚至暂时停用。选用SGLT2抑制剂时，应优先考虑已有对肾脏或心血管有益的循证医学证据的药物，并将患者的eGFR因素考虑在内。SGLT2抑制剂治疗会使患者尿钠和尿糖排泄增多、尿量增加、体质量减轻，有可能导致患者血容量减少、血压下降等[10]。在患者开始使用SGLT2抑制剂治疗前，需先评估其血容量状况。如患者血容量减少，应纠正后再开始用药。治疗期间也需监测患者的血容量状况。患者使用SGLT2抑制剂治疗早期还可能出现可逆性的eGFR下降[11]，但长期使用SGLT2抑制剂治疗具有肾保护作用，能减少尿蛋白量和延缓慢性肾脏病进展等。随机、对照研究结果亦表明，SGLT2抑制剂治疗所致急性肾损伤风险较低[12]，患者治疗早期出现轻、中度eGFR下降时无需停藥。

对于eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病合并慢性肾脏病患者，合用二甲双胍和SGLT2抑制剂治疗的益处更大。二甲双胍治疗具有显著的降血糖效应，但现仅证实其可减少肥胖患者的心血管并发症；SGLT2抑制剂治疗虽降血糖效应较弱，但却能显著延缓慢性肾脏病进展和减少心血管并发症。对于从未使用过降血糖药物治疗的患者，目前尚无高质量的比较二甲双胍起始治疗和SGLT2抑制剂起始治疗结局的研究数据。在大多数大型临床试验中，患者都是使用二甲双胍起始治疗，随后加用SGLT2抑制剂治疗，且两药一般都以低剂量开始用药，以达到同时控制血糖水平和保护器官的目的。即使患者血糖水平已达标，也可考虑加用SGLT2抑制剂治疗，起到心、肾保护作用。

建议：对于2型糖尿病合并慢性肾脏病患者，如其尽管已在使用二甲双胍和SGLT2抑制剂治疗，但血糖水平仍未达标，推荐加用一种GLP-1受体激动剂治疗；如不能耐受二甲双胍和SGLT2抑制剂治疗，也可改用GLP-1受体激动剂治疗（1级推荐，B级证据）。

GLP-1受体激动剂治疗能显著改善2型糖尿病患者的血糖和糖化血红蛋白水平，同时具有减轻体质量和降低血压的作用。更为重要的是，部分GLP-1受体激动剂也具有显著的心、肾保护作用。LEADER、SUSTAIN、HARMONY和REWIND试验均显示，与安慰剂治疗相比，GLP-1受体激动剂治疗能降低2型糖尿病患者的主要心血管不良事件发生率（降低12% ～ 26%）[13-16]。GLP-1受体激动剂治疗的肾脏相关获益主要表现在尿蛋白量减少上，对患者肾功能（血肌酐值、eGFR和需肾脏替代治疗等）改善则不同试验的结果并不一致[17-18]。使用GLP-1受体激动剂治疗需注意以下几点：为减轻胃肠道不良反应，应从小剂量开始用药；不建议合用二肽基肽酶-4抑制剂，否则可能导致胰腺炎、胰腺癌和胆管癌风险增高[19-20]；合用磺酰脲类药物或胰岛素时会致低血糖症风险增高，故此时需适当减少磺酰脲类药物或胰岛素的用药剂量。

SGLT2抑制剂和部分GLP-1受体激动剂治疗均能降低2型糖尿病患者的主要心血管不良事件发生率，但它们对合并心力衰竭患者的临床益处目前还无定论。近期一项荟萃分析结果显示，GLP-1受体激动剂治疗不能显著降低2型糖尿病合并心力衰竭患者的住院风险[21]。因此，若2型糖尿病患者合并心力衰竭，建议优先给予SGLT2抑制剂治疗。

一些新型降血糖药物（如SGLT2抑制剂）的临床应用为2型糖尿病合并慢性肾脏病患者提供了新的治疗选择。KDIGO指南基于循证医学证据，就2型糖尿病合并慢性肾脏病管理推荐了更有效、安全和规范的降血糖治疗方案，对相关临床实践具有重要的指导作用。

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