胰高血糖素样肽-1相关药物在糖尿病合并慢性肾脏病患者中的临床应用价值

方均燕 丁峰 李雪竹

摘 要 糖尿病是慢性肾脏病和终末期肾脏病的最常见病因，而慢性肾脏病是糖尿病的重要合并症之一，血糖控制不佳会使慢性肾脏病加速进展至终末期肾脏病。因此，控制糖尿病患者的血糖水平至关重要，寻找新方法防治糖尿病肾脏疾病已成为目前重要的医学研究课题之一。胰高血糖素样肽-1相关药物是近年来开发上市的新型降血糖药物，大量临床研究证实其还能降低糖尿病患者的心血管事件发生率，改善合并慢性肾脏病患者的肾脏结局，为糖尿病患者肾脏保护治疗提供了新的选择。本文概要介绍胰高血糖素样肽-1受体激动剂和二肽基肽酶-4抑制剂用于糖尿病合并慢性肾脏病患者治疗的研究进展及其临床益处。

关键词 2型糖尿病 慢性肾脏病 胰高血糖素样肽-1 受体激动剂 二肽基肽酶-4抑制剂

中图分类号：R977.15； R587.2 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2022）03-0003-05

Clinical application value of glucagon-like peptide-1-related drugs in patients with diabetes and chronic kidney disease

FANG Junyan， DING Feng， LI Xuezhu

（Division of Nephrology， Shanghai Ninth People’s Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Type 2 diabetes mellitus （T2DM） is the leading cause of chronic kidney disease （CKD） and end-stage renal disease （ESRD）， whereas CKD is also one of the most important complications of diabetes. Poor glycemic control accelerates the progression of CKD to ESRD. Hence， glycemic control is most important for diabetic patients， and seeking new strategies to prevent diabetic kidney disease have become one of hotspots in medical research. Glucagon-like peptide-1-related drugs have been demonstrated to reduce the risk of adverse cardiovascular events and improve kidney outcomes for patients with T2DM and CKD in a large number of clinical studies and can provide new options for renoprotective therapy for diabetic patients. This article reviews some research progress and clinical benefits of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in patients with diabetes and CKD.

KEy wORDS type 2 diabetes mellitus； chronic kidney disease； glucagon-like peptide-1 receptor agonists； dipeptidyl peptidase-4 inhibitors

糖尿病腎脏疾病（diabetic kidney disease， DKD）是糖尿病患者的重要合并症[1]，也是导致糖尿病患者出现终末期肾脏病的主要原因[2-3]。预计到2030年，全球肾脏替代治疗需求将较2010年时增加1倍，使各国医疗保健系统面临重大挑战[4-5]。由于肾脏替代治疗缺乏，2010年全球有230多万人因尿毒症而死亡[6]。目前，血糖、血压的控制，以及血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂的使用，仍然是DKD治疗的基石。临床上亟需有新的策略和药物来更有效地预防或减缓DKD的发生和发展。

近年来，有多种新型降血糖药物陆续获准上市，包括钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotranspoter 2， SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1， GLP-1）相关药物，后者还常被细分为GLP-1受体激动剂和二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4， DPP-4）抑制剂，它们为DKD的防治提供了新的选择。GLP-1是一种由30个氨基酸组成的肠促胰岛素，其以独特的作用机制成为糖尿病研究领域的热点之一。多项动物试验和临床研究表明，GLP-1相关药物除能有效控制血糖水平外，还可通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，抑制炎性反应和氧化应激等，产生肾脏保护作用[7-10]。2020年，美国糖尿病协会指南[11]推荐GLP-1受体激动剂用于DKD患者治疗。同年，改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease： Improving Global Outcomes， KDIGO）发布的《KDIGO 2020年临床实践指南：慢性肾脏病患者的糖尿病管理》[12]也推荐，对于经二甲双胍和SGLT2抑制剂治疗后血糖水平仍不能达标的2型糖尿病合并慢性肾脏病患者，可加用GLP-1受体激动剂治疗。本文就GLP-1相关药物用于糖尿病合并慢性肾脏病患者治疗的研究进展及其临床益处作一概要介绍。

肠促胰岛素是肠道分泌的能刺激胰岛素分泌的物质的统称，其刺激分泌的胰岛素占机体分泌的全部胰岛素的50% ～ 70%[13]。人体内主要有两种肠促胰岛素，即葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（glucose-dependent insulinotropic peptide， GIP）和GLP-1。GIP虽可促进胰岛素分泌，但2型糖尿病患者的GIP水平正常或升高，故GIP的促胰岛素分泌作用在2型糖尿病患者中并不明显[14]。相比之下，GLP-1则能在食物的刺激下由回肠和结肠的L细胞分泌释放入血，通过与其受体结合而葡萄糖依赖性地促进胰岛素的合成和分泌，抑制胰高血糖素释放，促进胰岛β细胞增生等，最终降低血糖水平[13]。GLP-1受体存在于胃、肠、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统和脂肪组织等中。因此，GLP-1还具有其他作用，包括抑制食欲，增加饱腹感，延缓胃排空，减慢肠道蠕动，减少H+分泌，改善心肌缺血情况、心肌收缩功能和肾小球高滤过状况等[10]。

GLP-1在人体内极易被肝脏产生的DPP-4降解，故其半衰期很短，<2 min[13]。GLP-1受体激动剂能通过模拟GLP-1激活GLP-1受体而产生作用，本身却不易被DPP-4快速降解，半衰期较长；DPP-4抑制剂则可阻止DPP-4降解GLP-1，从而相对提高体内GLP-1的水平[14-16]。2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）往往不同程度地降低，对他们如何使用这些新型降血糖药物，须综合考虑药物的药代动力学参数和患者的肾功能状况才能决定。

2.1 GLP-1受体激动剂

通过化学结构修饰和/或药物递送方法的改变，GLP-1受体激动剂的半衰期可延长至1周，远超GLP-1的半衰期。目前已获准上市的GLP-1受体激动剂主要有两类[17-18]：一类是GLP-1类似物，通过对GLP-1的化学结构进行局部修饰而得，与GLP-1的同源性达97%，如利拉鲁肽等；另一类系基于美洲毒蜥唾液多肽exendin-4的结构人工合成，与GLP-1的同源性为53%，如艾塞那肽等。不同GLP-1受体激动剂的化学结构、药代动力学性质和排泄途径存在一定的差异。

短效的艾塞那肽是美国FDA批准的第一种GLP-1受体激动剂，其经皮下注射后约2 h达到血药浓度峰值，半衰期约为2.5 h，主要通过肾脏排泄[19-20]。Linnebjerg等[20]评价了艾塞那肽在存在不同程度肾功能不全的非糖尿病患者中的药代动力学性质和肾脏代谢、排泄情况，结果显示艾塞那肽在健康对照组、轻度肾功能不全组、中度肾功能不全[eGFR 31 ～ 50 mL/（min·1.73 m2）]组和终末期肾脏病组患者中的平均半衰期分别为1.5、2.1、3.2和6.0 h。与健康对照组患者相比，艾塞那肽在轻、中度肾功能不全组患者中的清除率和血药浓度-时间曲线下总面积（total area under the concentration-time curve， AUC0 ～ ∞）没有显著变化，但在终末期肾脏病组患者中的清除率减少了3/4，AUC0 ～ ∞和最高血药浓度（maximum concentration， Cmax）分别提高了3.37和1.38倍。艾塞那肽治疗的胃肠道不良反应包括恶心、呕吐等，轻、中度肾功能不全患者均能耐受，但终末期肾脏病患者却在以最低治疗剂量（1次/d、5 μg/次）用药时亦无法耐受。因此，在2型糖尿病合并慢性肾脏病患者使用艾塞那肽时，须根据患者的eGFR调整用药剂量，eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）的患者禁用。

利拉鲁肽是长效的GLP-1受体激动剂，皮下注射后的半衰期约为13 h，可一日1次用药[21]。利拉鲁肽主要通过蛋白酶水解代谢，没有证据表明肾脏是其主要的排泄器官[21]。LEADER研究[22]考察了利拉鲁肽在有高心血管风险的2型糖尿病合并慢性肾脏病患者中的安全性。该研究共纳入2 158例受试者，他们的eGFR<60 mL/（min·1.73 m2），其中220例受试者的eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）。结果显示，尽管与非慢性肾脏病患者相比，慢性肾脏病患者的严重不良事件发生率更高，但此发生率在利拉鲁肽和安慰剂两组间没有显著差异。一项评价利拉鲁肽联合胰岛素治疗对正接受透析的2型糖尿病患者安全性的研究则显示，与安慰剂组患者相比，利拉鲁肽联合治疗组患者的低血糖症发生率显著更高[23]。重度肾功能不全患者使用利拉鲁肽治疗的胃肠道反应发生率也更高，并可能导致患者的肾功能进一步恶化。因此，利拉鲁肽可用于2型糖尿病合并慢性肾脏病1 ～ 4期患者治疗，且无需调整用药剂量，但不推荐用于eGFR<15 mL/（min·1.73 m2）的患者。

2.2 DPP-4抑制剂

DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4延缓GLP-1失活，故可相对提高GLP-1水平，以葡萄糖依赖性方式促进胰岛素释放并抑制胰高血糖素分泌。现已获准上市的DPP-4抑制剂包括阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、西格列汀和维格列汀。在体内，利格列汀只有5%部分通过肾脏代谢，2型糖尿病合并慢性肾脏病1 ～ 5期患者使用均无需调整用药剂量；其他DPP-4抑制剂因>70%部分经肾脏排泄，用于2型糖尿病合并慢性肾脏病患者时均须根据患者的eGFR调整用药剂量[24]。

西格列汀是美國FDA批准的第一种DPP-4抑制剂，其为一日1次用药的口服片剂，规格有25、50和100 mg/片3种，生物利用度87%，半衰期约10 ～ 12 h[24]。药代动力学研究发现，西格列汀的血药浓度-时间曲线下面积和Cmax均与其用药剂量成正比关系[24]。在健康受试者中，依靠主动分泌和肾小球滤过，西格列汀用药剂量的75% ～ 80%以原形形式通过尿液排泄[24]。Bergman等[25]评价了西格列汀在不同程度肾功能不全患者中的药代动力学性质，发现西格列汀在中度肾功能不全（肌酐清除率30 ～ 50 mL/min）和重度肾功能不全（肌酐清除率<30 mL/min）患者中的血药浓度是其在肾功能正常或轻度肾功能不全患者中的2.3 ～ 4.5倍。在终末期肾脏病患者中，西格列汀的半衰期长达22.5 h，Cmax提高了1.4 ～ 1.8倍。因此，对于西格列汀的用药剂量，如患者eGFR为30 ～ 50 mL/（min·1.73 m2），建议为50 mg/d；如患者eGFR<30 mL/（min·1.73 m2），建议为25 mg/d；如患者已在接受腹膜或血液透析治疗，应<25 mg/d[24]。

3.1 GLP-1受体激动剂

ELIXA研究[26]共纳入6 068例有心肌梗死或不稳定心绞痛病史的2型糖尿病患者，其中1 148例患者有微量白蛋白尿[尿白蛋白肌酐比值（urine albumin-creatine ratio， UACR）30 ～ 300 mg/g]，389例患者有大量白蛋白尿（UACR>300 mg/g），考察了利司那肽治疗对患者心血管和肾脏结局的影响。结果发现，平均随访108周后，与安慰剂治疗相比，利司那肽治疗可减缓大量白蛋白尿患者UACR的进展速率，也可降低患者新发大量白蛋白尿的风险，但降低eGFR的作用没有统计学意义，对微量白蛋白尿患者的UACR也无明显影响。

LEADER研究[27]是一项针对利拉鲁肽的随机、对照试验，共纳入9 340例存在高心血管风险的2型糖尿病患者，其中23%患者合并有中、重度慢性肾脏病[eGFR≥15 mL/（min·1.73 m2）]。对研究次要终点肾脏复合终点事件（包括新发持续性大量白蛋白尿、持续性血肌酐水平倍增、终末期肾脏病和因肾脏病死亡）的分析结果显示，与安慰剂治疗相比，利拉鲁肽治疗能延缓高心血管风险2型糖尿病患者DKD的发生和发展，并可使他们肾脏复合终点事件发生风险降低22%，新发持续性大量白蛋白尿发生风险降低26%，但对持续性血肌酐水平倍增和终末期肾脏病发生的风险没有明显影响。

SUSTAIN-6研究[28]是一项共纳入3 297例存在高心血管风险的2型糖尿病患者的索马鲁肽临床试验，其预先设定新发持续性大量白蛋白尿、持续性血肌酐水平倍增、eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）或需持续肾脏替代治疗（透析或肾移植）为肾脏终点事件。结果显示，随访2年后，索马鲁肽治疗患者的新发肾脏病或肾脏病恶化的发生率显著降低。对SUSTAIN 1-7试验的事后分析发现，与安慰剂治疗相比，索马鲁肽治疗能持续降低2型糖尿病患者的蛋白尿水平，且此作用在治疗16周后即可观察到，并在整个研究期内得以维持，其中微量和大量白蛋白尿患者的蛋白尿水平降幅最大（约50%）[29]。

AWARD-7研究[30]共纳入577例合并中、重度慢性肾脏病（慢性肾脏病3 ～ 4期）的2型糖尿病患者，他们被随机分组并分别接受度拉鲁肽和甘精胰岛素的治疗。结果显示，度拉鲁肽和甘精胰岛素治疗的降血糖效果相当，但度拉鲁肽治疗还可延缓患者eGFR的下降速率，且治疗26周后也能大幅降低患者的UACR。REWIND研究[31]共纳入9 901例有心血管事件史或高心血管风险且eGFR>15 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病患者，主要终点事件是首发非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中和心血管性死亡，次要终点事件是肾脏复合终点事件。结果发现，度拉鲁肽治疗可使患者的肾脏复合终点事件发生风险降低15%，其中新发大量白蛋白尿和持续性eGFR下降≥30%的发生率均显著下降。REWIND研究的次要终点分析结果与AWARD-7研究结果一致，提示度拉鲁肽具有用作DKD治疗药物的潜力。

对GLP-1受体激动剂临床研究的荟萃分析也得到了相似结果：GLP-1受体激动剂治疗能够降低2型糖尿病患者的主要心血管不良事件复合终点（非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中和心血管性死亡）和肾脏复合终点（新发大量白蛋白尿、eGFR下降或血肌酐水平升高、肾衰竭进展或因肾脏病死亡）的发生风险[32]。不同单项研究结果之间存在一定的差异，原因可能与受试者的治疗依从性、随访时间、GLP-1受体激活程度和糖化血红蛋白水平降幅等有关。须指出的是，上述ELIXA、LEADER、SUSTAIN-6和AWARD-7等研究都是以心血管结局为主要终点的，并未专门以肾脏结局为主要终点。不过，目前正在进行的FLOW研究将专门评价司美格鲁肽治疗对2型糖尿病合并慢性肾脏病患者肾功能损害进展的影响，其共纳入3 000例合并中、重度慢性肾脏病[eGFR 25 ～ 75 mL/（min·1.73 m2）和UACR 300 ～ 5 000 mg/g]的2型糖尿病患者，主要终点事件是持续性eGFR下降≥50%、肾衰竭、因肾脏病或心血管疾病死亡，预计2024年完成。该研究是首次以肾脏结局为主要终点的GLP-1受体激动剂临床研究，其结果会对未来DKD治疗产生重要影响。

3.2 DPP-4抑制剂

EXAMINE研究[33]评价了阿格列汀治疗的心血管结局，其共纳入5 380例合并急性心肌梗死或不稳定型心绞痛的2型糖尿病患者，其中29%患者的eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）。该研究最初并未报告患者的肾脏结局。但Garlo等[34]对患者进行的随访分析结果显示，阿格列汀治疗没有明显的肾脏保护作用：阿格列汀和安慰剂治疗患者的eGFR分别较基线下降30%和50%，进展至慢性肾脏病5期或需透析治疗、新发微量和大量白蛋白尿的发生率则均无显著差异。

CARMELINA研究[35]是一项利格列汀临床研究，其共纳入6 979例有高心血管风险和高肾脏风险的2型糖尿病患者，其中74%患者的eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）和/或UACR>300 mg/g，15%患者的eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）。患者平均基线eGFR为54.6 mL/（min·1.73 m2）。研究预设了肾脏复合终点事件，即终末期肾脏病、因肾脏病死亡和持续性eGFR下降≥40%。结果显示，利格列汀治疗能延缓患者白蛋白尿的发生和进展，但未降低肾脏复合终点事件发生风险。MARLINA-T2D研究[36]也是利格列汀临床研究，其共纳入360例2型糖尿病患者[糖化血红蛋白6.5% ～ 10.0%，eGFR>30 mL/（min·1.73 m2），UACR 30 ～ 3 000 mg/g]，持续24周。結果发现，利格列汀治疗可改善患者的血糖水平，但没有降低白蛋白尿和eGFR的作用。

SAVOR-TIMI 53研究[37]是一項沙格列汀临床研究，其共纳入16 492例存在动脉粥样硬化性心血管疾病风险的2型糖尿病患者，其中4 426例患者有微量白蛋白尿（UACR 30 ～ 300 mg/g），1 638例患者有大量白蛋白尿（UACR>300 mg/g）。研究预设DKD新发或进展、UACR较基线时恶化、血肌酐水平倍增或>6.0 mg/dL和开始透析治疗或肾移植为肾脏复合终点事件。结果显示，与安慰剂治疗相比，即使患者尿蛋白水平正常，沙格列汀治疗也有降低尿蛋白水平的作用，但对eGFR没有显著影响。同样，TECOS研究[38]也未发现西格列汀治疗有降低eGFR的作用。由此可见，DPP-4抑制剂对DKD患者可能只有降低血糖和尿蛋白水平的作用。

多项大规模临床研究证实，GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病合并慢性肾脏病患者不仅能够控制患者的血糖水平，且可延缓患者慢性肾脏病的进展，故已获得美国糖尿病协会和KDIGO等组织发布的相关临床指南的应用推荐。然而，在使用GLP-1受体激动剂治疗DKD或2型糖尿病患者的其他肾脏疾病方面，现仍存在许多问题。例如，迄今为止在以心血管结局为主要终点事件的大型临床研究中观察到的GLP-1受体激动剂治疗对2型糖尿病患者的肾脏保护作用能否为今后以肾脏结局为主要终点事件的大型临床研究所证实？又如，观察到的GLP-1受体激动剂的肾脏保护作用到底是此类药物的类别效应还是特定药物的有益作用也待确定。此外，GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者肾功能的长期影响及其在合并慢性肾脏病5期和5d期患者中的安全性和有效性亦有待进一步研究的揭示。

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