二甲双胍联合辛伐他汀治疗非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者疗效研究

吕春卉，李大炜，王小洁，康晓平，韩宗晟，朱 允

随着人们生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)等代谢性疾病的发病率逐渐攀升[1-3]。流行病学研究表明T2DM患者合并NAFLD发生率高达57%～80%[4，5]。NAFLD与胰岛素抵抗(IR)密切相关，IR还参与了糖尿病血管病变过程。T2DM作为NAFLD的一项独立危险因素，也加速了非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)和肝纤维化等肝组织学变化的进展。T2DM与NAFLD共存不仅加重肝脏疾病负担，还可导致动脉粥样硬化，引发心血管事件和肾脏病变等发病风险[6-9]。因此，临床应充分重视NAFLD合并T2DM患者的及时筛查，以便后续开展干预和治疗。近年来，多项研究表明应用二甲双胍处理NAFLD患者有助于改善，而多种降糖药物联合应用可延缓NASH和肝纤维化的进展[10，11]。他汀类药物具有提高胰岛素敏感性和减轻炎症的作用，但其在防治肝纤维化方面的价值仍有待进一步研究[12]。本研究应用二甲双胍联合辛伐他汀治疗NAFLD合并T2DM患者，观察了患者血糖和肝功能指标等变化。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2018年1月～2020年6月我院诊治的NAFLD合并T2DM患者168例，男性67例，女性101例；年龄为53(42，59)岁。NAFLD诊断依据肝脏超声检查表现为近场回声弥漫性增强(“明亮肝”)，回声强于肾脏，肝内管道结构显示不清，远场回声逐渐衰减[13]，无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于140 g/周(女性< 70 g/周)。T2DM诊断符合具有典型的“三多一少”临床症状，随机血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量试验≥11.1 mmol/L[14]。排除标准：存在病毒性肝炎、药物性肝损伤、肝豆状核变性、自身免疫性肝病、血吸虫病性肝硬化、1型糖尿病或存在糖尿病急性合并症、存在急性感染、恶性肿瘤或甲状腺功能亢进症。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 将患者分成两组，分别给予盐酸二甲双胍片(格华止，中美上海施贵宝制药有限公司)0.5口服，2次/d或在此基础上加用辛伐他汀片(山德士制药有限公司)20 mg睡前口服，1次/d。两组治疗观察时间均为12周。

1.3 血生化检测 采集空腹静脉血，使用日本奥巴斯公司AU 5800型全自动生化检测仪检测血生化指标和糖化血红蛋白(HbA1c)；采用放射免疫法测定空腹胰岛素(fasting insulin，FINS，湖南海源医疗科技股份有限公司)，根据公式计算胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance index，HOMA—IR)，即HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。

2 结果

2.1 临床资料比较 在168例NAFLD合并T2DM患者中，接受二甲双胍治疗75例，接受二甲双胍联合辛伐他汀治疗93例，两组年龄、性别、BMI、空腹血糖水平、合并高血压、代谢综合征和NASH等差异不具有统计学意义(P>0.05，表1)，资料具有可比性。

表1 两组临床资料[%，M(P25，P75)]比较

2.2 两组血糖指标比较 治疗前，两组血HbA1c、血清FINS和HOMA-IR水平差异无统计学意义(P>0.05)；在治疗3个月末，联合组HOMA-IR水平显著低于二甲双胍治疗组(P<0.05，表2)。

2.3 两组肝功能和血脂变化的比较 治疗前，两组血清ALT、AST、TG、TC、LDL和HDL水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，联合组血TG和TC水平显著低于，而血HDL水平显著高于二甲双胍治疗组(P<0.05，表3)。

表2 两组血糖指标【M(P25，P75)】比较

表3 两组肝功能和血脂指标【M(P25，P75)】比较

3 讨论

T2DM为糖尿病最常见的类型，其发病率约占全部糖尿病病例数的90%以上。先前研究业已证明T2DM患者合并NAFLD发生概率高达80%左右，其中超半数病例存在不同程度的糖代谢异常。NAFLD的发生可增加肝纤维化和肝硬化发生风险，严重影响患者预后。肝脏是机体 糖类、脂类代谢的重要器官。T2DM病例在诊断之初即可出现肝脏损伤，而肝纤维化是NAFLD病情发展进展的重要标志之一。T2DM与NAFLD两种疾病相互影响，可进一步加速肝脏损伤。T2DM与NAFLD具有显著相关性，存在因果关系。早期筛查NAFLD合并T2DM患者对预后有着积极的影响。美国糖尿病协会建议对于早期糖尿病出现转氨酶水平升高或者超声提示存在脂肪肝时，就应积极评估患者NASH和肝纤维化程度[15，16]。早期、准确地诊断NAFLD合并T2DM患者肝纤维化进展并及时进行干预对改善患者预后具有重要的意义。

肝脏是体内胰岛素发挥作用的主要靶组织。同时，它也是调节机体血糖、脂质代谢平衡的重要器官。NAFLD患者肝脏发生肝脏脂肪变性，释放肝细胞因子和炎症信号会显著影响并改变糖代谢，促进胰岛素抵抗及T2DM的发生和发展。T2DM患者普遍存在胰岛素抵抗，影响机体脂质代谢，也可影响肝细胞因子水平和炎症通路，这种相互影响机制导致NAFLD的发生发展。T2DM病情进展需要胰岛素治疗。当合并胰岛素抵抗时，可能出现慢性胰岛β细胞功能衰竭或胰高血糖素抑制不足，胰岛细胞功能失调。血糖与脂质代谢紊乱在NAFLD和T2DM的相互交错过程中形成恶性循环。二甲双胍是治疗T2DM的一线药物，它除了降糖作用外，也可以降低体脂并改善肝脏胰岛素敏感性，参与脂质代谢，调节脂肪激素和炎性因子在肝脏组织的表达，因此更适用于T2DM合并脂肪肝患者[17]。由于NAFLD患者肝脏脂质沉积，导致肝功能损伤和脂质代谢紊乱。肝脏脂质的沉积与胰岛素抵抗相互作用产生恶性循环，使得肝细胞内TG含量增加，游离脂肪酸升高，给NAFLD患者肝细胞对脂质的代谢造成严重负担，进一步产生大量的超氧阴离子和活性氧簇，发生肝脏脂质过氧化和氧化应激。本研究表明二甲双胍治疗患者HbA1c和TC均显著降低，证实二甲双胍具有降低血脂和抑制肝纤维化等效果。先前的研究报道称，除了降血脂活性，他汀类药物还具备全身抗炎、抗氧化和抗血栓形成的特点。另外，他汀类药物对胆固醇水平的降低也可以进一步减轻肝组织损伤的风险[18，19]。在临床上，长期应用他汀类可导致转氨酶升高。临床实践中他汀类药物最常见的肝脏副作用便是转氨酶升高，但通常并无显著的临床症状，其中约1%应用他汀类药物的患者肝脏转氨酶升高，并表现为剂量依赖性。不过，因他汀类药物引起的转氨酶升高是否有真正意义上的肝脏毒性尚未可知。同时，应用他汀类药物出现肝功能衰竭的病例非常罕见。随着他汀类药物剂量的减少，血清转氨酶水平通常即可恢复正常。大量研究表明，辛伐他汀通过抑制Ras和RhoA途径改善肝脏脂肪变性和延缓肝纤维化的进展[20，21]。本研究同样得出联合服用辛伐他汀与二甲双胍治疗患者HbA1c和TC均显著降低。结合患者临床资料，我们发现年龄较大、男性同时存在高血压、代谢综合征的NAFLD合并T2DM患者更倾向于应用药物控制病情，包括辛伐他汀和二甲双胍。