甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症的临床特点(附1例报告)

张冉冉，乔珊，王柯黙，石燕婷，杜倩雯，刘学伍

甲基丙二酸血症(MMA)是一种最常见的常染色体隐性遗传的有机酸代谢病，主要是由甲基丙二酰辅酶A变位酶(MCM)或其辅酶钴胺素(维生素B12)代谢缺陷所致[1]。MMA起病时间不一，症状轻重各异，可致多器官受累，临床上极易误诊、漏诊[2]。现将我院收治的1例维生素B12代谢障碍型(cb1型)C型MMA合并高同型半胱氨酸血症患者的临床资料报道如下，并复习相关文献，以提高对该疾病的认识，为进一步诊疗提供临床依据。

1 病例

患者，女性，30岁，因“双下肢进行性麻木无力一月余”于2020年6月15日就诊于我院神经内科。患者入院前1个月无明显诱因出现双下肢麻木无力，走路不稳。曾于当地医院住院治疗，实验室检查示红细胞4.1×1012/L，Hb 112 g/L，血同型半胱氨酸87.8 μmol/ml，维生素B12829.12 pg/ml；颈椎胸椎MRI平扫示C6-7水平脊髓后部异常信号影，呈倒“V”型，胸髓信号欠均匀(图1)。诊断：(1)脊髓病变，脊髓亚急性联合变性(SCD)？(2)高同型半胱氨酸血症。给予补充维生素、补液等综合治疗，症状好转后出院。出院后患者再次出现行走困难，双下肢麻木无力进行性加重，为进一步治疗入住我院。既往史、婚育史、家族史无特殊：非近亲结婚，育有一子，配偶及孩子身体健康；父母健在，有一妹妹身体健康。神经系统查体：神志清楚，言语流利，颅神经检查无异常。双上肢肌力Ⅴ级，双下肢肌力Ⅳ级，肌张力正常。四肢腱反射正常。双下肢痛触觉减退，躯体自肋弓下缘向下存在痛触觉减退，腹壁反射未引出。双下肢跟-膝-胫试验欠稳准，双侧病理征可疑阳性。实验室检查：血同型半胱氨酸90.7 μmol/L(参考值：0～15.00 μmol/L)，血常规、肝功能、肾功能、血糖、叶酸、维生素B12浓度均正常。水通道蛋白4抗体IgG、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体IgG、髓鞘碱性蛋白抗体IgG均为阴性。尿有机酸分析：乙醇酸-2 6.41 μmol/L(参考值：0～2.2 μmol/L)，3-羟基丙酸-2 8.53 μmol/L(参考值：0～1.1 μmol/L)，丙二酸-2 2.66 μmol/L(参考值：0～0.1 μmol/L)，甲基丙二酸-2 339.69 μmol/L(参考值：0.2～3.6 μmol/L)，磷酸-3 90.10 μmol/L(参考值：0～43.0 μmol/L)，3-羟基戊二酸-3 5.41 μmol/L(参考值：0 μmol/L)，棕榈酸-1 294.90 μmol/L(参考值：0～13.8 μmol/L)，余结果大致正常。血氨基酸和肉碱谱分析：酪氨酸32.22 μmol/L(参考值：36.00～130.00 μmol/L)，鸟氨酸/瓜氨酸8.78 μmol/L(参考值：0.50～6.00 μmol/L)，丙酰基肉碱/乙酰基肉碱(C3/C2)0.33 μmol/L(参考值：0.02～0.25 μmol/L)，余结果大致正常。基因检测(北京金准基因科技有限公司)示患者在MMA合并同型半胱氨酸血症cb1C型相关基因MMACHC外显子区域存在两处杂合突变点，分别为c.609G>A(p.W203*)和c.482G>A(p.R161Q)。患者父母及妹妹均为正常临床表型的携带者，其中c.482G>A突变来自其母亲，c.609G>A突变来自父亲，患者妹妹携带c.609G>A突变(图2、图3)。诊断：cb1C型MMA合并同型半胱氨酸血症。给予腺苷钴胺(1 mg/d)、维生素B1(100 mg/d)肌肉注射，口服叶酸(10 mg/d)、硫辛酸(0.6 g/d)等。1个月后复查血同型半胱氨酸降至67.80 μmol/L，患者双下肢痛触觉敏感度较前增加，双下肢跟-膝-胫试验稍欠稳准，走路不稳情况好转，余神经系统查体结果大致正常。继续规律服药，2个月后腺苷钴胺(1 mg/d)、维生素B1(100 mg/d)肌肉注射改为隔日一次，3个月后进行电话随访，患者双下肢麻木无力症状基本消失，行走自如，无其他临床症状。

图1 颈椎MRI检查 C6-7水平脊髓后部见弧形高信号影，边界不清，呈倒“V”型

图2 患者遗传家系图

图3 MMACHC基因检测结果 患者外显子区域存在两处杂合变异，分别为c.609G>A(A)和c.482G>A(B)；患者父亲c.609G>A位点存在杂合变异(C)，c.482G>A无变异(D)；患者母亲c.609G>A位点无杂合变异(E)，c.482G>A存在杂合无变异(F)；患者妹妹c.609G>A位点存在杂合变异(G)，c.482G>A无变异(H)

2 讨 论

MMA是一种常见的有机酸代谢疾病，于1967年由Oberholzer等首先报道，主要由MCM或其辅酶维生素B12代谢紊乱，导致甲基丙二酸、3-羟基丁酸、柠檬酸甲酯等代谢物异常蓄积，进而引起神经系统、肝脏、肾脏等多系统损伤[3]。根据酶缺陷类型，MMA分为MCM缺陷型和cb1型，其中后者又分为cblA、cblB、cblC、cblD、cblF、cblH等亚型[4]。维生素B12参与腺苷钴胺素(AdoCbl)和甲基钴胺素(MeCbl)的合成。AdoCbl是甲基丙二酰辅酶A变位酶的辅因子，该酶催化甲基丙二酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A。MeCbl为蛋氨酸合酶的辅因子，该酶催化同型半胱氨酸向蛋氨酸的转化[5]。cblC、CblD、CblF亚型均可影响AdoCbl和Mecbl，使上述两个步骤的代谢异常，进而导致MMA合并同型半胱氨酸血症，即合并型MMA。合并型MMA是我国MMA的主要类型，约占80%，其中cb1C型最常见[6]，其遗传基础为MMACHC基因突变。

根据起病年龄不同，MMA分为早发型和晚发型。早发型是指1岁以内起病，患者神经系统症状严重，婴儿期即可出现精神萎靡、嗜睡、共济失调等，也可伴有血液、消化系统损伤，预后较差，病死率高[7]；晚发型多在4～14岁出现症状，甚至于成年期起病，可表现为多系统损害，预后相对较好[8]。既往报道的晚发型MMA病例多以神经系统症状起病，以认知障碍、精神行为异常多见[9]，也可表现为小脑损害[10]，少部分患者首发症状为其他系统损伤，如弥漫性肺泡出血[11]、溶血性尿毒综合征[12]、糖尿病酮症酸中毒[13]等。本例患者为成年起病，临床表现为双下肢麻木无力、感觉障碍，主要为神经系统受累，为晚发型MMA。而且基因检测发现MMACHC基因存在c.609G>A、c.482G>A两个突变位点。c.609G>A亦是我国晚发型MMA中最常见的突变[14]，而且c.482G>A突变的报道也不少[15-16]。

MMA临床表现缺乏特异性，需依据血肉碱谱、尿有机酸分析进行确诊，基因检测是分型最可靠的依据[17]。本例患者血C3/C2、尿甲基丙二酸均增高，且MMACHC基因存在两处杂合突变位点，可确诊为MMA。

维生素B12缺乏引起的神经系统症状包括感觉异常、周围神经病变、SCD、CNS脱髓鞘等，累及脊髓时主要表现为SCD[18]，因此临床上应特别注意对SCD与MMA的鉴别诊断。本例患者以双下肢麻木无力起病，颈椎MRI提示C6-7水平脊髓后部异常信号影，呈倒“V”型，疑诊为SCD。但患者维生素B12水平正常，血同型半胱氨酸升高，不能排除患有遗传代谢病的可能。胱硫醚β合成酶(CBS)是同型半胱氨酸代谢过程中的关键酶，CBS基因突变可引起血同型半胱氨酸水平升高，临床多表现为智力发育落后、惊厥、骨骼异常、晶体脱位和血栓形成等。本例未进行CBS基因分析，但根据其临床表现可推测CBS基因突变的可能性较小，根据后期的血肉碱谱、尿有机酸分析和MMACHC基因检测结果最终确诊为晚发型合并型MMA。

MMA一经怀疑或确诊，须立即治疗。临床上根据对维生素B12治疗的反应，将本病分为维生素B12有效型和维生素B12无效型，维生素B12有效型多为辅酶合成缺陷，无效型多为MCM合成缺陷[19]。维生素B12有效型患者应及时补充维生素B12，以提高细胞内钴胺素的水平[9]，同时辅以叶酸、甜菜碱、左卡尼汀治疗。维生素B12无效型患者主要采用饮食疗法，需严格控制蛋白质的摄入[20]。MMA的预后由疾病分型、发病年龄、治疗时机、治疗有效程度等因素共同决定。本例患者经维生素B族类药物治疗后临床症状明显改善，属于维生素B12有效型，预后良好。

总之，MMA临床表现多样，根据临床症状确诊较为困难。当出现原因不明的神经系统或伴有其他系统异常改变时，应考虑到遗传代谢病的可能，并及时做血肉碱谱和尿有机酸分析，同时行分子遗传学分析，以达到早期诊断、早期治疗、改善预后的目的。