偏头痛脑白质病变的相关因素

潘心，迟蕊，隋晓雯，李福荣，赵红玲

偏头痛是临床上常见的原发性头痛之一[1]，占原发性头痛的9.3%，男女比例为1∶3[2-3]。根据全球疾病负担的最新研究[4]显示，偏头痛是50岁以下人群首要失能性疾病，给社会及家庭带来了严重的生产力损失并加重了经济负担。临床工作中可发现很多偏头痛患者既无脑血管病危险因素，也无其他可引起脑白质病变(WML)的疾病，但头颅MRI检查可发现WML。有研究[5]表明，偏头痛可以引起WML及无症状性脑梗死(SBI)。且有研究[6-7]发现，偏头痛患者与年龄和性别匹配的正常人群相比，前者发生WML的风险明显增加，推测偏头痛可能是WML重要的危险因素之一，但病因及发病机制尚未明确。有研究[8]发现，偏头痛患者WML可能与右向左分流(RLS)密切相关，认为RLS可导致反常栓塞，进而引起偏头痛患者出现WML。但偏头痛患者WML与RLS的相关性仍存在争议，需要更深入、更广泛的研究进一步证实，因此本研究回顾性分析偏头痛WML的相关因素，以期提高临床医生对偏头痛的认识。

1 对象与方法

1.1 对象 (1)偏头痛组：收集2018年1月1日至2020年10月31日在大连市中心医院神经内科门诊就诊及住院的偏头痛患者135例，均符合2018年国际头痛分类第3版的偏头痛诊断标准[9]，并经头颅MRI检查排除器质性疾病。男30例，女105例；年龄15～65岁，平均(42.9±9.0)岁。无先兆偏头痛(MO)119例(88.1%)，有先兆偏头痛(MA)16例(11.9%)。(2)正常对照组：系同期我院体检中心的健康体检者118名，均无基础疾病。男38例，女80例；年龄16～64岁，平均(40.0±9.2)岁。两组均排除有其他WML的危险因素(吸烟、饮酒、高/低血压、内分泌疾病等)者；存在脑血管病、心脏疾病、肿瘤、血液病、遗传病、自身免疫系统及CNS脱髓鞘疾病者；存在严重的心、肝、肾功能不全者；既往有药物或食物滥用史；就诊时神经系统查体有阳性体征者及不能配合标准Valsalva动作者。两组年龄及性别差异无统计学意义(t=0.817，P=0.415；χ2=3.192，P=0.074)，具有可比性。本研究经过大连市中心医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般临床资料的收集 收集入组者的一般临床资料，包括性别、年龄、偏头痛初次发作时间、偏头痛病程、有无先兆及辅助检查结果。

1.2.2 WML的诊断及评分 体检者于体检当日，门诊患者于就诊当日，住院患者于入院后采用PHILIPS Achieva 3.0 T MRI仪进行头颅MRI检查，包括T1WI、T2WI及Flair序列。由神经科医生和影像科医生根据Flair序列的影像学表现，共同记录WML病灶数目及分布位置，并进行Fazekas量表评分[10]。评分标准：(1)深部WML(DWML)：无病变为0分，小片状灶样分布为1分，开始融合成片状为2分，融合成大片状为3分；(2)脑室周围WML(PWML)：无病变为0分，帽样或铅笔细线样为1分，光滑环状为2分，不规则样可延伸至深部白质为3分。DWML及PWML分数的总和代表WML的严重程度。根据Fazekas量表评分将患者分为WML亚组(≥1分)和无WML亚组(0分)。

1.2.3 TCD声学造影(c-TCD)检查 体检者于体检当日，门诊患者于就诊当日，住院患者于入院后采用德力凯公司EMS-9E型TCD仪进行c-TCD检查。被检患者取平卧位，采用2 MHz探头，深度为50～60 mm，通过颞窗监测单侧(左侧或右侧)大脑中动脉血流(单通道双深度)。经患者肘正中静脉留置通路，连接三通管，分别留置两支10 ml注射器(第一支装有9 ml生理盐水及1 ml空气，并混合一滴患者的静脉血；第二支为空针管)，将液体在两支注射器之间来回推注，使空气与盐水充分混合，制备激活盐水。在患者平静呼吸时，以弹丸式(2～3 s)注射激活盐水10 ml，并静脉推注10 ml生理盐水，观察20 s内的微栓子信号(MES)数量。再次弹丸式注射激活盐水10 ml，嘱患者行标准Valsalva动作，再次观察20 s内MES数量[11]。根据是否检测出MES分为有RLS及无RLS；根据MES数量分为小分流量(1～10个)、中分流量(11～25个)和大分流量(>25个)。

2 结 果

2.1 偏头痛组与正常对照组WML情况的比较 偏头痛组有WML 87例(64.4%)(WML亚组)，其中DWML 66例(75.9%)，PWML 84例(96.5%)；无WML 48例(35.6%)(无WML亚组)。正常对照组中有WML 18名(15.2%)，其中DWML 9名(50.0%)，PWML 17名(94.4%)；无WML 100名(84.8%)。偏头痛组WML发生率及DWML发生率显著高于正常对照组(χ2=62.75，P<0.001；χ2=4.888，P=0.027)，两组间PWML发生率差异无统计学意义(P=0.534)。

2.2 偏头痛WML亚组与无WML亚组临床资料的比较 见表1。偏头痛WML亚组年龄及RLS发生率显著高于无WML亚组(均P<0.05)，而性别、偏头痛病程、先兆情况差异无统计学意义(均P>0.05)。

2.3 偏头痛患者WML危险因素的相关性分析 见表2。以WML为因变量，以年龄、RLS、及RLS不同流量为自变量进行二元Logistic回归分析显示，年龄大、合并RLS、RLS大分流量是偏头痛WML的危险因素(均P<0.01)。

2.4 偏头痛患者WML严重程度与RLS分流量的相关性分析 见表3、图1。散点图显示，偏头痛患者WML评分越高，RLS分流量越大，呈正相关。

表1 偏头痛WML亚组与无WML亚组临床资料的比较[例(%),M(Q25,Q75)]组别例数男性年龄(岁)病程(月)先兆MOMARLSRLS流量小分流量中分流量大分流量WML亚组8717(19.5)46(42,51)40(12,96)80(92.0)7(8.0)48(55.2)10(20.8)11(22.9)27(56.3)无WML亚组4813(27.1)37(31,40)60(12,120)39(81.2)9(18.8)8(16.6)4(50.0)4(50.0)0检验值1.018-6.292-0.6843.39318.894-P值0.3130.0010.4940.0650.001-

表2 偏头痛患者WML危险因素的Logistic回归分析变量BS.EWaldOR值95%CIP值年龄0.1590.03125.5521.1721.102～1.247 0.001RLS0.001 未合并RLSRef1.00 合并RLS2.0200.52414.5867.5352.673～21.243RLS流量0.005 未合并RLSRef1.000 小分流量0.9160.6332.0922.500.722～8.6530.148 中分流量1.0120.6262.6092.7500.806～9.3841.106 大分流量3.2960.2269.98127.0003.494～208.6210.002

表3 不同RLS分流量偏头痛患者的Fazekas评分分布(例)RLS分流量0分1分2分3分4分小分流量43610中分流量42720大分流量071901

图1 偏头痛患者WML评分与RLS分流量的散点图 纵坐标中1代表RLS小分流量组，2代表RLS中分流量组，3代表RLS大分流量组

3 讨 论

偏头痛是一种常见的反复发作性神经系统疾病。既往文献[12]报道偏头痛的WML发生率为6%～85%，数据差异相对较大的原因可能包括地域差异、生活方式不同、影像学设备不同、数据更新不及时等。荟萃分析[6]发现，偏头痛患者的WML发病风险约为普通人群的4倍。近来有研究[13]指出，偏头痛可能是WML的独立危险因素，但发病机制尚不明确，可能的机制包括皮质扩散性抑制、低灌注、卵圆孔未闭、内皮功能障碍、凝血系统的激活、神经血管炎性反应、发作性的小血管痉挛及遗传易感性等[14-22]。本研究结果显示，偏头痛组有WML 87例(64.4%)，正常对照组有WML 18例(15.2%)；偏头痛组WML发生率显著高于正常对照组(χ2=62.75，P<0.001)，与上述研究结果基本一致。

既往研究[23]证实，偏头痛患者WML亚组较无WML亚组年龄更大，且多因素回归分析提示年龄是偏头痛患者WML的危险因素[24]。于学英等[25]发现，年龄是发生WML的决定性因素。60～69岁患者发生WML风险是40～49岁的2.7倍，≥70岁患者的发病风险是40～49岁患者的13.5倍[26]。由此可见，随着年龄的增长，WML风险也随之增加，考虑与白质髓鞘磷脂的浓度随年龄增加而逐渐减少有关；且随着年龄的增长，脑白质主要的供血血管改变(如动脉粥样硬化等)引起的低灌注可以进一步导致WML[27]。年龄是目前公认的WML的危险因素，在偏头痛患者中依然如此。本研究结果显示，偏头痛WML亚组年龄显著高于无WML亚组，且是偏头痛WML的危险因素，与上述研究结果相符。

有研究[28]发现，伴有RLS的偏头痛患者出现WML的概率更高，特别是大分流量组[19]。同时，Iwasaki等[23]的一项基于亚洲人群的研究显示，无论是MA或MO，RLS是WML唯一的独立危险因素。但也有研究[29-30]提出，RLS并不能增加偏头痛患者脑室周围及深部WML的病变程度。RLS对偏头痛患者WML的影响及机制尚未明确，可能的发病机制有：(1)反常栓塞：因胸腔压力的增加，导致人体静脉系统内的MES通过异常通道进入动脉系统，引起反常栓塞，导致偏头痛患者WML[31]；(2)血管活性物质：某些血管活性物质未通过肺脏的灭活处理，直接进入动脉系统，可能会刺激较为敏感的颅内神经血管组织，导致颅内血管的异常收缩及舒张，从而引起头痛及一过性脑缺血[32]。本研究结果显示，偏头痛WML亚组RLS发生率显著高于无WML亚组(均P<0.05)，且合并RLS，特别是大分流量RLS是偏头痛患者WML的危险因素，与既往Park等[28]研究结果相符。

目前偏头痛患者WML严重程度与RLS分流量的相关性研究较少。有研究[29]发现，偏头痛WML的严重程度及病灶数量与RLS分流量无关。本研究发现，偏头痛患者WML评分与RLS分流量呈正相关，即WML病变程度越严重，RLS分流量越大，与既往研究不符。分析原因可能是：(1)本研究中偏头痛组包括MO和MA，而上述研究对象仅为MA，不同类型偏头痛患者WML严重程度与RLS分流量的关系存在一定的差异；(2)本研究采用3.0 T头颅MRI对纳入患者进行筛选，上述研究均采用1.5 T头颅MRI进行筛选，考虑与不同的影像学设备对WML的敏感度不同有关；(3)本研究采用Fazekas量表评分评定WML严重程度，准确度受个人主观性影响大，可对WML严重程度判定有一定影响；(4)本研究样本量较少，易产生偏倚误差。因此，偏头痛WML严重程度与RLS分流量的关系有待今后大样本研究进一步证实。

早期研究[33-34]显示，偏头痛病程与WML无关。但另一方面，亦有研究[35-36]显示，偏头痛病程与WML相关，且病灶数目也会随着病程的延长而逐渐增加。本研究并未发现偏头痛病程与WML相关，考虑原因可能为：(1)偏头痛是一种发作性疾病，通常发作不规律，导致人们对偏头痛病程回忆不确切，造成信息采集的偏倚误差；(2)本研究为回顾性分析，缺乏长期随访调查；(3)本研究样本量较小，会对研究结果产生一定程度的影响。对于偏头痛病程与WML的相关性，仍需要多中心、大样本的前瞻性研究加以证实。

既往研究对偏头痛患者WML与先兆之间的相关性尚无定论。有研究[35-36]认为，偏头痛患者WML与有无先兆无显著相关性。但李晓晴等[15]发现，偏头痛WML亚组MA患者比率显著高于无WML亚组，且MA是偏头痛WML的独立危险因素。本研究未发现偏头痛患者WML与先兆有关。本研究为单中心研究，样本量较少，其相关性有待大样本量研究证实。

综上所述，偏头痛患者的WML发生率，尤其是DWML发生率明显高于正常人群。年龄、合并RLS、大分流量RLS是偏头痛患者WML的危险因素，且WML严重程度与RLS分流量呈正相关。因偏头痛患者WML发生率较高，且WML可以影响认知功能，有进一步发展为痴呆的风险，还与脑卒中及死亡相关，因此偏头痛患者应早期完善头颅MRI及c-TCD等相关检查，密切关注病情变化，提早进行预防性治疗。这有利于延缓WML的发生与进展，改善患者预后提高生活质量。本研究尚有一定的局限性：(1)研究对象均来自于同一中心，样本量较小，可能存在选择偏倚，且不能确定偏头痛及WML的发病顺序；(2)本研究为回顾性研究，对一些临床资料缺乏统一的评判标准，且临床资料不全，未能对偏头痛严重程度、发作频率、持续时间及有无家族史等因素进行分析。