经直肠给抗血小板药在PCI 术后并发急性非静脉曲张性上消化道出血中的应用价值*

邱 金，裴志强，马登峰，苏 鑫，白 静，张书毓，赵新燕

(山西省太原市中心医院心内科，太原 030009)

经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)是目前急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者有效的治疗方式。PCI 术后双抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy,DAPT)是基本治疗策略，替格瑞洛是DAPT 中P2Y12 受体拮抗剂的一线选择，充分的抗血小板治疗可有效减少心血管事件的发生[1-2]。消化道出血是DAPT 常见的出血并发症，发生率占31.5%，且存在上消化道疾病的心血管事件明显增加[3]。在ACS 行PCI 治疗患者发生消化道出血且不宜进食时如何充分有效地抗血小板治疗而不加重消化道出血，是临床实践中的难题。在ACS 患者行PCI 治疗并发消化道出血，不可以进行口服药物的患者，行直肠给药是否是一种可行选择？本研究以ACS 行PCI 治疗并发消化道出血的患者作为研究对象，需暂禁饮食的患者进行替格瑞洛和阿司匹林直肠给药治疗，观察其有效性和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 入选病例为2016 年12 月—2020年3 月在太原市中心医院心内科住院患者248 例。入选标准：(1)ACS 行PCI 术1 年内；(2)P2Y12 受体拮抗剂为替格瑞洛；(3)合并急性非静脉曲张性上消化道出血；(4)完成1 年随访。诊断标准：依据非ST 段抬高型ACS 诊断和治疗指南(2016)[4]和急性ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南(2019)[5]，ACS 包括不稳定型心绞痛(unstable angina,UA)、非ST 段抬高型心肌梗死(non ST segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)和ST 段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI)。依据2018 中国医师协会内镜医师分会急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南[6]，急性非静脉曲张性上消化道出血包括应激性溃疡、急性胃黏膜病变、消化性溃疡。排除标准：(1)合并其他部位出血；(2)慢性肾功能不全；(3)恶性肿瘤；(4)严重感染；(5)血液系统疾病凝血系统异常；(6)肝硬化及严重肝功能损伤；(7)免疫性疾病；(8)活动期的结缔组织病；(9)血管畸形；(10)存在直肠肛门疾病；(11)中断DAPT。本研究经太原市中心医院伦理委员会审批(伦理号：2018 伦审药临字第(1)号)。

1.2 研究方法

1.2.1 分组及治疗 根据患者发生消化道出血DAPT 给药方式分为两组：对照组(口服治疗)、观察组(直肠给药)。口服治疗：阿司匹林肠溶片(Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.) 100 mg qd 联合替格瑞洛(倍林达,AstraZeneca AB) 90 mg bid；直肠给药：碾碎阿司匹林100 mg qd，替格瑞洛90 mg bid，加入5 mL 生理盐水，进行保留灌肠。所有方案基于临床医师决策，标准如下：(1)口服治疗为首选方案；(2)急性非静脉曲张性上消化道出血因恶心、呕吐，不能饮食，给予暂禁饮食，不能进行口服治疗的患者进行直肠给药；(3)直肠给药后根据患者胃肠道症状尽早恢复口服药物治疗。

1.2.2 观察指标 (1)一般临床资料：记录患者性别、年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、消化道出血入院接诊时的血压和心率，生化指标、病变情况、药物使用情况。(2)有效性指标：患者住院期间和PCI术后1 年的临床事件，包括：死亡、心肌梗死、靶血管血运重建、再住院(不包括因复查、死亡、心肌梗死、靶血管血运重建住院)。(3)安全性指标：血小板功能检测[2,6]：血小板聚集率，包括血栓弹力图、血小板聚集率。替格瑞洛有效定义为：二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)抑制率＞30%；替格瑞洛效果欠佳或无效：ADP 聚集率＞70%。直肠出血：排便或肛周出现鲜血。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0 统计软件包进行数据分析。正态分布的计量资料以表示，组间均数比较采用t 检验。偏态分布的计量资料以中位数(最小值,最大值)表示，采用非参数分析。计数资料以率表示，采用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 两组在年龄、BMI、既往病史、白细胞计数、肾功能、血脂水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。观察组与对照组比较有更少的女性，更高的入院时心率，更低的入院收缩压、入院舒张压、血红蛋白、左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)，更高的多巴胺使用率(均P<0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较(,n,%)

表1 两组患者一般资料比较(,n,%)

注：LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol)；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol)；hs-CRP，超敏C 反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein)；HCY，同型半胱氨酸(homocysteine)。

2.2 患者疾病特点 两组ACS 疾病类型差异无统计学意义(P>0.05)，在急性非静脉曲张性上消化道出血疾病分类中，观察组较对照组比较有更多应激性溃疡、急性胃黏膜病变比例，更少的消化性溃疡比例(P<0.001)，见表2。

表2 两组患者疾病特点比较(n,%)

2.3 心血管事件比较 在住院期间，观察组发生死亡、心肌梗死、进行靶血管血运重建各1 例；对照组发生死亡和进行靶血管血运重建各1 例，心肌梗死2 例；两组住院期间总体事件发生率差异无统计学意义[3.5%(3/86) vs 2.5%(4/162),P=0.696]。随访1 年后，观察组发生死亡、心肌梗死各2 例，进行靶血管血运重建5 例，再住院12 例(消化道出血6 例，心力衰竭、心绞痛、脑梗死各2 例)；对照组发生死亡2 例，心肌梗死3 例，进行靶血管血运重建6 例，再住院17 例(消化道出血8 例、心力衰竭和心绞痛各3 例、脑出血1 例、脑梗死2 例)；两组总体心血管事件发生率差异无统计学意义[24.4%(21/86) vs 17.3%(28/162),P=0.198]。

2.4 安全性比较 两组患者均未发生发生直肠出血，替格瑞洛有效率、血小板聚集率、血小板抑制率组间比较差异均无统计学意义(均P＞0.05)，见表3。

表3 两组患者安全性比较(n,%,)

表3 两组患者安全性比较(n,%,)

3 讨论

ACS 是严重影响人类健康的急重症心血管疾病。PCI 可明显改善ACS 的预后。ACS 患者PCI 治疗后，推荐阿司匹林联合替格瑞洛的DAPT 至少1 年，可明显减少心血管事件发生、改善患者预后[1-2,4-5]。

在DAPT 治疗过程中，最常见的并发症是出血，不仅增加治疗的复杂性，而且恶化患者的预后[2,7]。在出血事件中，最常见的为消化道出血，且在存在上消化道疾病的患者中发生率明显增高；ACS 合并胃肠道出血显著增加不良临床事件，死亡率高达36.3%[3]。消化道出血的原因众多，与DAPT 本身的影响、既往消化道疾病、应激等因素有关[7-8]，本研究中男性患者比例高考虑与此相关。在发生消化道出血时，为减少对胃肠道的刺激，需暂禁饮食。对此类患者，兼顾抗血小板治疗有效性与出血控制是面临的复杂问题，本研究观察了替格瑞洛联合阿司匹林直肠给药治疗的可行性，结果发现直肠给药治疗在特定情况下可以达到有效的抗血小板作用，不增加血栓临床事件，无局部治疗不良反应。

直肠给药后，药物混合于直肠分泌液中，透过黏膜被吸收。在理论上，直肠给药有其特点：(1)药物通过黏膜吸收，主要由直肠中静脉、下静脉和肛管静脉进入下腔静脉，绕过肝脏直接进入血液循环，占吸收药物的50%～70%，避免了肝脏的首过效应，提高血药浓度；(2)不经过胃和小肠，避免了酸、碱、消化酶对药物的影响和破坏作用，减轻药物对消化道的刺激[9-12]。刘刚等[13]发现，阿司匹林肛塞给药治疗ACS 的疗效与口服一样。替格瑞洛属于环戊三唑嘧啶抗血小板药物，无需代谢可与血小板P2Y12 ADP受体结合，从而有效阻断血小板黏附性，具有直接、更快、更强的抗血小板特性。氯吡格雷与替格瑞洛相比，需要肝脏进行代谢，活化后抑制人体中ADP 与血小板受体结合，从而达到抑制血小板聚集的作用。因此本研究选择替格瑞洛直肠给药治疗[2]。在临床上，为了检测替格瑞洛、氯吡格雷等药物的抗血小板的作用，常使用血小板聚集率和血栓弹力图进行评价[14]。本研究发现替格瑞洛直肠给药有很好的抗血小板作用，证明了直肠给药治疗的可行性，同时观察了有无直肠出血等局部并发症的发生，结果显示其具有安全性。

本研究病例入院时心率偏快、血压偏低、血红蛋白低，考虑与消化道出血量大有关，也考虑存在应激因素，与观察组有更多应激性溃疡、急性胃黏膜病变一致，也是ACS 合并消化道出血常出现的临床表现。此类患者病情严重合并心源性休克，需要血管活性药物治疗，本研究中观察组的LVEF 偏低，多巴胺使用增加，这也加重了消化道症状，不能进行常规的口服DAPT 治疗。这些因素的出现会恶化患者预后，然而观察组未出现更多的不良事件，考虑与患者合并的疾病有关，两组间ACS 的类型差异无统计学意义，在消化道疾病急性非静脉曲张性上消化道出血的原因方面为急性可恢复疾病。此外，通过观察两组患者住院期间和随访1 年的主要心血管事件显示了其临床有效性。

然而，本研究还存在以下局限：(1)为单中心研究，相对样本量少，将来设计多中心的研究更有意义。(2)为观察性研究，为将来进一步前瞻性的研究提供了思路和方向。(3)观察了发生消化道出血需要暂禁饮食情况下，直肠给药的初步有效性和安全性，未来观察和静脉抗血小板药物比较的有效性和安全性会有更重要的临床意义。

总之，在ACS 行PCI 治疗的DAPT 治疗患者中，对于出现需要暂禁饮食的急性非静脉曲张性上消化道出血患者行直肠灌药治疗具有一定的可行性。