自拟补肾促孕方联合来曲唑治疗肾阴虚型多囊卵巢综合征不孕症效果观察

吕雪梅，刘锦云，杨慧军，范媛媛，董云玲，贾婷

山东省妇幼保健院 国家卫生健康委生育调控技术重点实验室，济南 250014

多囊卵巢综合征(PCOS)是生殖门诊常见的一种内分泌及代谢异常所导致的疾病,主要以稀发排卵或无排卵、高雄激素血症及卵巢多囊样改变为特征。PCOS在生育期女性中的发病率较高,是导致女性不孕症的第二大因素,位居输卵管因素之后。有研究发现，不孕在PCOS症状中约占70%[1]，而PCOS不孕症患者占不孕患者比例为30%～40%[2]。PCOS严重影响了患者的生殖健康和生活质量。目前西药促排卵方案是治疗PCOS不孕的主要方法，以克罗米芬、来曲唑、尿促性素为代表，虽然技术不断成熟，但患者的临床妊娠率依然不够理想，并增加了流产率，使治疗效果受到一定影响[3]。如何提高患者的临床妊娠率并降低自然流产率，仍是目前研究的热点问题。中医学认为PCOS的病因病机主要是由于肾—天癸—冲任—胞宫女性生殖轴功能的紊乱，与肾虚、肝郁、痰湿、血瘀等有关,但其核心病因病机为肾虚[4]，尤其以肾阴虚为著。六味地黄丸为补肾阴经方，具有滋阴补肾功效，文献报道其对多囊卵巢综合征有胰岛素抵抗的患者可调节其性激素水平[5]，联合西药促排卵治疗多囊卵巢综合征不孕有助于改善受孕环境，提高排卵率及受孕率[6]。自拟补肾促孕方于2014年6月获得国家发明专利(ZL201210284694.7)。本研究采用自拟补肾促孕方联合来曲唑治疗肾阴虚型PCOS不孕症,并与六味地黄丸联合来曲唑组进行对比，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2019年2月—8月在山东省妇幼保健院生殖中心门诊就诊的52例PCOS不孕症患者，所有病例中医辨证符合肾阴虚型不孕症的诊断标准。PCOS诊断标准根据中华医学会妇产科分会妇科内分泌学组制定[7]：月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断必须条件。另外再符合下列两项中的一项：高雄激素的临床表现或高雄激素血症；超声表现为卵巢多囊性变。具备上述疑似PCOS诊断条件后还必须逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病才能确定诊断。不孕症诊断标准：夫妻双方同居1年以上，性生活正常，未采取避孕措施未能怀孕，或曾经怀孕而后未采取避孕措施1年以上未能怀孕。不孕症肾阴虚型辨证主要根据临床症状及体征，参照《中西医结合妇产科学》[8]，主症：婚久不孕，月经后期量少，甚至闭经，经漏不止；次症：腰骶酸痛，阴中干涩，性欲减退，头晕耳鸣，胫酸膝软，足跟痛，面色晦暗，两尺脉沉弱；主症必备，次症应具备3项或以上。纳入标准：女方年龄23～35岁；经子宫输卵管造影(HSG)提示双侧输卵管通畅；男方精液2次检查大致正常(每次间隔2周以上)。排除标准：先天性卵巢发育异常；已明确生殖器官有明显而严重的其他器质性病变；合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病；由其他因素所致不孕；对所用药物过敏及未按规定服药。将所有患者采用随机数字表法分为治疗组和对照组，各26例。治疗组年龄(28.62±4.24)岁，不孕时间(3.08±1.70)年，基础性内分泌水平雌二醇(E2)为(47.19±12.81)pg/mL，促卵泡生成素(FSH)为(6.72±1.34)mIU/mL，促黄体生成素(LH)为(7.84±1.42)mIU/mL，睾酮(T)为(0.30±0.09)ng/mL；对照组年龄(29.42±3.48)岁，不孕时间(3.27±1.56)年，E2为(49.21±10.43)pg/mL，FSH为(6.36±1.30)mIU/mL，LH为(8.36±1.79)mIU/mL，T为(0.34±0.10)ng/mL；两组上述资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经山东省妇幼保健院伦理委员会批准，所有研究对象签署相关知情同意书。

1.2 治疗方法 入组前患者需要于月经周期的第2～3天监测基础内分泌E2、FSH、P、LH、T、泌乳素(PRL),对于T结果异常的患者，给予达英-35/优思明治疗,停药后于月经周期2～5天复查患者内分泌水平，结果大致正常后方可进入研究治疗周期。对于PRL异常的患者，给予溴隐亭和(或)维生素B6治疗，复查结果正常后，继续服用溴隐亭维持量方可进组，并持续至患者确定妊娠后停药。

治疗组患者于月经周期第3天开始口服自拟补肾促孕方(女贞子12 g、旱莲草12 g、黄精9 g、熟地15 g、制香附12 g、苍术9 g、当归9 g、川芎9 g、淫羊藿9 g、山药12 g、牛膝9 g、山萸肉12 g、远志9 g、白芍6 g等)免煎颗粒(广东一方制药有限公司),每日1剂,开水冲服,分为两等份，早晚各服用1次,饭后服用，每月连用12 d。于月经周期第5天开始口服来曲唑(江苏恒瑞医药股份有限公司)2.5～5.0 mg/d,连用5 d。

自月经周期第11～12天开始行阴道超声检测卵泡发育及子宫内膜厚度,当优势卵泡直径≥18 mm,超声测量子宫内膜厚度及类型,监测尿LH水平,采集静脉血监测血清E2、LH、P。综合患者情况，当E2≥200 pg/mL、P<1 ng/mL、尿/血LH水平出峰，肌肉注射绒毛膜促性腺激素(HCG，丽珠集团丽珠制药厂生产，规格：2 000 IU/支)8 000～10 000 IU；连续2 d安排患者夫妇同房。2 d后再次行阴道超声监测是否排卵,排卵后给予地屈孕酮10 mg,2次/天,连用14 d。

排卵后14 d检测尿HCG与血β-HCG，阳性者停经45 d左右超声检测宫内见孕囊为临床妊娠。若本周期未获得妊娠，则继续本方案累计3个周期(周期可连续，亦可以停药调理1个周期后继续治疗)，若3个治疗周期未妊娠，结束本次治疗周期。

对照组于月经周期第3天开始口服六味地黄丸(北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂),每日3次,每次8丸,连用12 d。并于月经周期第5天开始口服来曲唑2.5～5.0 mg/d,连用5 d,余研究方案及观察指标同治疗组。

1.3 观察指标 进入周期时于两组患者月经周期第3天，由固定中医医师进行肾阴虚证候评分，并记录为治疗前证候评分；排卵后再次进行肾阴虚证候评分，并记录为治疗后证候评分。根据《中药新药临床研究指导原则》对患者肾阴虚证候进行评分，主症按症状轻、中、重程度，分别计分为2、4、6分；次症按无症状、偶有/轻度、反复/频发、影响正常生活4种程度，分别计分为0、1、2、3分。记录患者HCG日(注射HCG当日)内膜厚度及形态、血清E2、LH、P水平及累计临床妊娠率、早期自然流产率的情况。子宫内膜形态根据Gonen分型[9]可以分为A、B、C三型：A型子宫内膜三线征明显，宫腔中线回声明显；B型子宫内膜均匀相对高回声，内膜分层结构不清，但与肌层分界清楚；C型子宫内膜均质强回声无宫腔中线回声。发生在妊娠12周前非人为因素终止者记录为早期自然流产。

2 结果

2.1 两组治疗前后肾阴虚证候评分比较 见表1。

表1 两组治疗前后中医证候评分比较(分，

2.2 两组子宫内膜厚度及形态比较 治疗组HCG日子宫内膜厚度为(10.35±1.56)mm，大于对照组的(8.13±1.16)mm,P<0.05。治疗组A、B、C型子宫内膜分别为15、11、0例，对照组分别为8、16、0例，治疗组A型子宫内膜患者占比更高(P<0.05)。

2.3 两组HCG日激素水平比较 见表2。

表2 两组HCG日激素水平比较

2.4 两组累计临床妊娠率及早期自然流产率比较 治疗组、对照组累计妊娠率分别为50.0%(13/26)、34.62%(9/26),早期自然流产率分别为7.69%(1/13)、11.11%(1/9)，两组比较P均>0.05。

3 讨论

西医认为PCOS发病机制涉及环境因素、遗传因素等多个方面。下丘脑—垂体—卵巢轴调节功能失常是该病发生的根本原因[10]。PCOS不孕症临床西医治疗多采用促排卵药物对症治疗，主要包括来曲唑、氯米芬及尿促性素，以期恢复排卵，诱导形成单个优势卵泡而达到受孕的目的，但有一定的不良反应，容易导致卵巢过度刺激综合征、多胎妊娠及妊娠后自然流产[11]。

中医古籍并无PCOS的记载，根据其临床症状及病因病机，可归属于中医学“月经后期”“月经过少”“闭经”“崩漏”及“不孕”等疾病范畴。《黄帝内经》中有载“肾气盛,天癸至,冲任通盛,月事以时下,男精壮,女经调,两精相搏,乃成胎孕”。卵子对于女性而言，是生殖之精,藏于肾,卵子生长发育与肾精充盈密不可分；卵子的正常排出有赖于肾阳鼓动、肝气疏泄、冲任气血调畅,各环节需要相互配合，任何一环出现异常,均会出现排卵功能障碍,导致排卵障碍性不孕。《傅青主女科·女科上卷·种子》有“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物，皆有子之道也”，亦有言“种子先调经，血足则易于容物”。调理月经，精血充盈，才能促进卵泡发育成熟及排出，有利于女子受孕。而肾主生殖，经水出于肾，肾虚对于月经及生育的影响巨大。《医学正传·妇人科》指出:“肾水既乏，则经血日益干凅。”所以肾虚是PCOS不孕症患者的核心病因病机，临床中尤其以肾阴虚较为常见。

中医药补肾促生殖有两千多年的历史，目前中医中药治疗PCOS的研究较多，主要集中于中西医联合用药提高患者排卵率、解决排卵障碍，以及通过辨证论治运用中药改善患者子宫内膜厚度、形态及子宫内膜容受性[12]，进而提高患者的临床妊娠率。本研究采用自拟补肾促孕方和来曲唑中西医联合用药方案，治疗肾阴虚型PCOS不孕症。六味地黄丸为历代医家治疗肾阴虚的经典方剂，结合文献对多囊卵巢综合征有较好的治疗效果，作为自拟补肾促孕方对照用药，具有代表性。

有研究发现采用补肾调经育子汤联合来曲唑治疗PCOS不孕症，可提高患者的临床妊娠率和排卵率，并且降低患者的早期自然流产率[13]。补肾活血方联合来曲唑治疗PCOS不孕症,可通过改善患者激素水平及其临床症状,增加患者的排卵率及临床妊娠率[14]。补肾助孕方联合二甲双胍片治疗肾虚型PCOS不孕症可以取得显著的治疗效果[15]。本研究发现，治疗后治疗组与对照组患者的中医证候评分均有所改善，说明自拟补肾促孕方和六味地黄丸均能有效改善患者肾阴虚证候，具有临床疗效。同时治疗组中医证候评分较对照组低，说明自拟补肾促孕方作用更显著。HCG日E2水平治疗组高于对照组，较高的雌激素水平，可能提示卵泡成熟度好，高质量的卵子或能提高胚胎质量，故治疗组累计临床妊娠率较对照组有升高的趋势，且早期自然流产率有降低趋势，但差异无统计学意义。

子宫内膜容受性是指子宫内膜允许胚胎黏附、种植并侵入使子宫内膜间质发生改变，从而使胚胎着床的一种状态[16]。子宫内膜容受性好，则胚胎着床率高。子宫内膜客受性可从分子生物学、超声学指标及形态学指标等角度进行评估。子宫内膜的厚度及分型与妊娠结局密切相关，有研究汇总分析19项研究结果显示，成功获得临床妊娠的体外受精—胚胎移植患者在HCG日子宫内膜厚度为0.6～1.7 cm，而临床妊娠与更高的内膜厚度呈正相关[17]。PEEL等[18]研究结果显示，HCG注射日妊娠组子宫内膜厚度比未妊娠组厚，不同子宫内膜厚度组患者的临床妊娠率结果提示，在一定范围内临床妊娠率与子宫内膜厚度呈正相关。补肾促生殖在改善子宫内膜方面也有较好的功效，可有效改善不孕症患者的子宫内膜厚度、分型及血流分布情况，改善子宫内膜的容受性，在胚胎着床方面起到一定积极影响[19-20]。有研究发现补肾活血中药联合芬吗通治疗肾阴虚型薄型子宫内膜不孕症，可以改善患者子宫内膜厚度及子宫内膜容受性，提高患者的临床妊娠率[21-22]。应用补肾健脾汤可提高患者的雌激素水平，进而提升疗效和改善患者的临床症状[23]。自拟补肾活血方联合氯米芬可以降低中医证候评分，提高患者的临床妊娠率[24]。本研究发现治疗组HCG日子宫内膜厚度大于对照组，形态优于对照组，可见治疗组的子宫内膜厚度及形态可能更有利于胚胎着床；从而有利于提高患者临床妊娠率，故治疗组累计临床妊娠率较对照组有升高的趋势，且早期自然流产率有降低趋势，但差异无统计学意义。

自拟补肾促孕方，方中女贞子、旱莲草为二至丸，主治肝肾阴虚，出自《证治准绳》，本方取其滋补肾阴之效；熟地，补肾填精；黄精，补气养阴，健脾益肾；当归，滋阴补血,养血填精,使精血化生有源;川芎，活血行气,调畅气血;制香附，疏肝理气,调经止血；淫羊藿，取其阳中求阴之意;牛膝，补肾通经,引血下行；山药，平补脾肺肾；山萸肉，滋肾养阴；白芍，养血敛阴柔肝；远志，宁心安神，交通心肾；苍术，燥湿健脾；甘草调和诸药。综观全方,补肾调冲,益气活血,诸药合用,使肾精充盈,血脉流畅,经水有源,月经自复,阴阳调和,冲任得养而摄精成孕。

综上可见，自拟补肾促孕方联合来曲唑治疗肾阴虚型PCOS不孕症疗效肯定，值得临床工作进一步应用研究。但本研究样本量较少，后期可通过扩大样本量深入研究本方提高患者临床累计妊娠率、降低早期自然流产率的作用机制。