血清NRG-1、sSema4D水平与老年急性失代偿性心力衰竭患者短期预后的关系

钟素，余研，吴永鑫

1 厦门大学附属成功医院干部病房，福建厦门361000；2南安市海都医院外科

心力衰竭是多种原因导致心脏结构或功能异常改变，使心室收缩、舒张功能发生障碍而引起的一组复杂临床综合征。急性失代偿性心力衰竭(ADHF)是指原有慢性心力衰竭(CHF)的急性加重，是老年CHF患者住院的主要原因[1-2]。ADHF发生后会严重损害心肌功能，危及患者生命安全。目前临床普遍使用心脏动力学标记物N末端B型钠尿肽前体(NT-proBNP)评估心力衰竭患者预后，但其仅能反映心力衰竭一个方面，且易受诸多非心源性疾病影响，有必要开发其他生物标记物[3]。心肌重构和炎症是心力衰竭发生、发展的重要病理基础[1]。神经调节蛋白1(NRG-1)是一种信号蛋白，能通过抑制交感神经改善心功能和对抗心肌纤维化抑制心肌重构[4]。可溶性信号素4D(sSema4D)是一种跨膜糖蛋白分子，在机体炎性细胞大量活化时可在血液中大量表达[5]。目前已有研究证实NRG-1、sSema4D参与了CHF的发生和发展[6-7]。但关于二者与老年ADHF患者短期预后的关系报道较少，本研究分析了老年ADHF患者血清NRG-1、sSema4D水平变化，探讨二者对其短期预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月—2021年1月厦门大学附属成功医院收治的225例老年ADHF患者为ADHF组，其中男121例，女104例；年龄60～89(74.96±5.50)岁；纽约心脏病协会(NYHA)分级：Ⅲ级139例，Ⅳ级86例。选取74例NYHA分级Ⅰ～Ⅱ级老年CHF患者为CHF组，其中男40例，女34例；年龄60～87(73.47±4.87)岁。纳入标准：ADHF和CHF符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[8]中诊断标准；病历资料完整；患者及家属均知情研究。排除标准：先天性心脏疾病；恶性肿瘤；血液、免疫系统疾病；严重感染；肝肾功能损害。另选取同期78例体检健康者为对照组，其中男42例，女36例；年龄60～85(75.11±5.18)岁。三组一般资料比较差异无统计学意义。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 基础资料收集 收集ADHF组基础资料，包括性别、年龄、心衰病因、既往史、NYHA分级、心率、住院时间、用药情况，采用DW-PE582彩色多普勒超声诊断仪心脏彩超测定左心室射血分数(LVEF)，入院后次日清晨采用ELISA测定NT-proBNP、血肌酐。

1.3 血清NRG-1、sSema4D水平检测 采集ADHF组、CHF组入院后次日清晨和对照组体检时空腹肘静脉血，3 000 r/min离心10 min(离心半径8 cm)，取上清于-80℃条件下保存。采用ELISA检测血清NRG-1、sSema4D，试剂盒均购自上海梵态生物科技有限公司，所有操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.4 随访 ADHF患者入院后参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[9]接受治疗，出院后随访3个月，统计再次心力衰竭入院和全因死亡发生情况，根据是否再次心力衰竭入院和全因死亡分为预后不良组(n=83)和预后良好组(n=142)。

2 结果

2.1 三组血清NRG-1、sSema4D水平比较 ADHF组血清NRG-1水平低于CHF组和对照组，CHF组血清NRG-1水平低于对照组(P均<0.05)；ADHF组血清sSema4D水平高于CHF组和对照组，CHF组血清sSema4D水平高于对照组(P均<0.01)。见表1。

表1 三组血清NRG-1、sSema4D水平比较

2.2 老年ADHF患者短期预后不良影响因素的单因素分析 预后不良组NYHA分级Ⅳ级比例、心率及血肌酐、NT-proBNP、sSema4D水平高于预后良好组，血清NRG-1水平、LVEF低于预后良好组(P均<0.05)。见表2。

2.3 老年ADHF患者短期预后不良影响因素的多因素Logistic回归分析 以NYHA分级(Ⅳ级=1，Ⅲ级=0)、心率、住院时间、LVEF、NT-proBNP、血肌酐、NRG-1、sSema4D为自变量，短期预后为因变量(不良=1，良好=0)，多因素Logistic回归分析显示，NYHA分级Ⅳ级、NT-proBNP、sSema4D为老年ADHF患者短期预后不良独立危险因素，LVEF、NRG-1为独立保护因素(P均<0.05)。见表3。

表2 老年ADHF患者短期预后不良影响因素的单因素分析

表3 老年ADHF患者短期预后不良影响因素的多因素Logistic回归分析

2.4 老年ADHF患者血清NRG-1、sSema4D水平与LVEF、NT-proBNP的相关性 Pearson/Spearman相关性分析显示，老年ADHF患者血清NRG-1水平与LVEF呈正相关，与NT-proBNP呈负相关(P均<0.05)；sSema4D水平与LVEF呈负相关，与NT-proBNP呈正相关(P均<0.01)。见表4。

表4 老年ADHF患者血清NRG-1、sSema4D水平与LVEF、NT-proBNP的相关性

2.5 血清NRG-1、sSema4D水平对老年ADHF患者短期预后不良的预测价值 ROC曲线显示，NRG-1+sSema4D预测老年ADHF患者短期预后不良的AUC大于NRG-1、sSema4D单独预测(Z=4.337、4.350，P均<0.001)。见表5和图1。

表5 血清NRG-1、sSema4D水平对老年ADHF患者短期预后不良的预测价值

图1 血清NRG-1、sSema4D水平预测老年ADHF患者短期预后不良的ROC曲线

3 讨论

CHF为所有慢性心脏疾病的必然终点，近年来CHF患病率逐年升高，2012—2015年我国心力衰竭患病人数较过去15年增加了900多万人，疾病形势严峻[9]。神经内分泌系统激活导致心肌重构是CHF发生发展主要因素，可对心功能恶化产生部分代偿，但随着心肌重构的加剧，心功能可由代偿向失代偿转变，最终发展为ADHF[1]。ADHF通常由一个或多个诱因引起，主要临床特点为呼吸困难和乏力，是急性呼吸窘迫综合征的常见病因，病死率极高。

心肌重构是指心肌细胞在神经内分泌系统激活释放的神经体液因子作用下，出现分子生物学和基因改变导致的结构和功能障碍，与心肌凋亡、心肌纤维化、炎症反应、心肌细胞外基质过度沉积等密切相关[10-11]。NRG-1是表皮生长因子家族一员，广泛表达于心血管系统，并特异性表达于心内膜和心血管内皮，能通过自分泌与旁分泌方式结合酪氨酸激酶受体红白血病病毒癌基因同源物(ErbB)，引起酪氨酸磷酸化，激活下游信号通路，在心脏发育、心肌细胞增殖等方面发挥重要作用[12]。近年研究表明，NRG-1/ErbB能通过多种途径参与心肌重构，如NRG-1/ErbB能增加线粒体呼吸控制率，降低心肌线粒体活性含氧量，抑制心肌线粒体应激凋亡，抑制心肌重构[13]。NRG-1/ErbB能通过磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路抑制内皮—间质转化，抑制心肌纤维化和心肌重构[14]。近年多项研究报道，血清NRG-1水平与CHF患者心功能恶化和预后不良相关[6,15]。本研究发现，相比对照组，CHF组血清NRG-1水平降低，ADHF组血清NRG-1水平进一步降低，这可能与心力衰竭患者心室功能障碍减弱了NRG-1/ErbB活性，导致NRG-1水平降低有关。ADHF组因心室功能障碍更严重，NRG-1水平在CHF组基础上进一步降低，提示NRG-1水平降低与ADHF发生有关。LVEF降低是ADHF患者主要生理表现之一，NT-proBNP是目前诊断心力衰竭和评估进展、预后最重要的生物标记物之一[3]。本研究还发现，ADHF组血清NRG-1水平随着LVEF降低和NT-proBNP升高而降低，提示血清NRG-1水平降低与ADHF患者病情进展密切相关。进一步分析结果也表明，NRG-1可独立影响老年ADHF患者预后，说明老年ADHF患者预后不良危险程度随着血清NRG-1升高而降低，可能成为老年ADHF患者预后评估指标。

近年研究表明，炎症在心力衰竭早期就已经激活，可能早于典型神经内分泌系统激活，能通过引起心肌细胞纤维化和凋亡等途径促进心力衰竭发生发展[16]。Sema4D是一种由血小板和T淋巴细胞表达的跨膜糖蛋白，当血小板和T淋巴细胞激活后跨膜糖蛋白能被蛋白水解裂解产生为具备生物活性的sSema4D，在类风湿关节炎、动脉粥样硬化等多种炎性疾病发展中发挥重要作用[17-18]。本研究结果显示，相比对照组，CHF组血清sSema4D水平明显升高，ADHF组血清sSema4D水平进一步升高，分析是CHF组和ADHF组T淋巴细胞激活使sSema4D水平升高。研究表明，CHF患者T淋巴细胞明显激活，其介导的炎症与心室容量负荷增加和心肌收缩功能失调有关[19]。且本研究显示，老年ADHF患者血清sSema4D水平随着LVEF降低和NT-proBNP升高而升高，提示血清sSema4D水平升高与ADHF患者病情进展密切相关，分析与sSema4D参与心肌重构有关。sSema4D在心力衰竭T淋巴细胞激活后脱落入血，能间接反映心力衰竭患者炎症水平，可能通过炎症反应途径引起心肌细胞纤维化和凋亡，促进心肌重构。近年多项研究也报道，血清sSema4D水平与CHF患者和原发性高血压患者心肌重构有关[20-21]。本研究进一步分析显示，高水平血清sSema4D的老年ADHF患者预后不良危险增加1.163倍，说明老年ADHF患者预后不良危险随着血清sSema4D升高而升高，血清sSema4D可能成为老年ADHF患者预后评估指标。

最后，本研究采用ROC曲线分析了血清NRG-1、sSema4D水平对老年ADHF患者短期预后不良的预测价值，发现血清NRG-1、sSema4D水平联合的AUC大于各指标单独预测，说明联合检测血清NRG-1、sSema4D水平能提升老年ADHF患者短期预后不良预测价值。

综上所述，老年ADHF患者血清NRG-1水平降低，sSema4D水平升高，二者均为短期预后不良独立影响因素，并可作为老年ADHF患者短期预后不良预测指标。但本研究样本量较少，且仅纳入了老年ADHF患者，关于NRG-1、sSema4D参与ADHF患者短期预后不良的机制还需进一步研究。