来曲唑在乳腺癌辅助内分泌治疗中的研究进展

孟春艳，张付菊，苏永平

天津市宁河区中医医院药剂科，天津 301500

乳腺癌是女性常见的一种恶性肿瘤，其发病率在多数发达国家中居女性常见恶性肿瘤的前几位。近年来中国乳腺癌的发病率呈上升趋势，在中国沿海地区乳腺癌的发病率增长较快。临床对乳腺癌的综合治疗方法包括外科手术切除病灶或全乳根治术、化疗、靶向治疗、内分泌治疗等。乳腺癌是一种激素依赖性全身性疾病。乳腺癌患者中激素受体阳性者约占70%。因此，辅助内分泌治疗在乳腺癌综合治疗中具有重要地位。他莫昔芬又称三苯氧胺，是在临床中使用多年的乳腺癌内分泌治疗药物。来曲唑等第3代芳香化酶抑制剂是最常见的辅助内分泌治疗药物，其他第3代芳香化酶抑制剂还包括阿那曲唑、依西美坦。服用阿那曲唑可能会导致乳腺癌患者发生骨代谢异常。依西美坦更适用于合并高甘油三酯血症或高胆固醇血症、心血管疾病等高危因素的乳腺癌患者。来曲唑是乳腺癌内分泌治疗中最常用、最经典的药物。近年来，来曲唑因在乳腺癌内分泌治疗中体现出重要的临床作用而被视为在乳腺癌内分泌治疗史上具有里程碑作用的药物。本文对来曲唑在乳腺癌辅助内分泌治疗中的研究进展做一综述，系统性回顾关于该药在乳腺癌辅助内分泌治疗中临床作用及应用价值的文献研究，旨在为临床提供总结性的参考数据。

1 乳腺癌及其内分泌治疗

作为性腺器官的一种，乳腺的功能水平受机体内分泌系统的统一调控。乳腺的正常发育、生长依赖于多种激素的协调作用。正常的乳腺上皮细胞中含有雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、雄激素受体等多种激素受体。当机体的内分泌调控异常时，部分乳腺癌可保留全部或部分激素受体及其功能，其肿瘤生长与发育会受到这些激素环境的影响，这部分乳腺癌为激素依赖性乳腺癌。研究表明，1/3以上的乳腺癌为激素依赖性乳腺癌，与之有关的激素主要是雌二醇（estradiol，E）和雌酮（estriol，E）。还有另一类乳腺癌，在其癌变过程中，激素受体几乎丧失，肿瘤生长与发育不再受激素的控制与调节，这部分乳腺癌为非激素依赖性乳腺癌。总之，乳腺癌的发生和发展与机体内分泌调控发生异常有关。

乳腺癌患者的复发、转移、治疗后的近期疗效及远期生存情况等与其肿瘤生物学因素有关。治疗方案与乳腺癌患者的临床获益密切相关。1896年Beatson首先报道了切除女性患者的卵巢可使其乳腺癌缩小；1930年美国生理学家Doisy等从孕妇尿中分离出了雌素酮，给雄鼠注射雌素酮引发了乳腺癌；1946年美国医学家Higgins和Ingle的动物实验结果为临床采用内分泌激素治疗乳腺癌提供了基础数据。其后多年来，国内外学者在临床中陆续开展了内分泌疗法治疗乳腺癌的多项临床研究，已证实激素内分泌治疗可改善乳腺癌患者预后。E、E激素可通过ER介导的基因转录及多肽激素等因子促进肿瘤细胞增殖。雌激素可通过肿瘤细胞的自分泌和旁分泌机制促进胰岛素样生长因子-1（insulin like growth factor-1，IGF-1）、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、血清骨钙素（osteocalcin，OCN）、抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate resistant acid phosphatase，TRAP）、尿羟脯氨酸（hydroxyproline，HOP）等的分泌。多种生长因子在促进肿瘤细胞增殖中具有特定作用。雌激素对维持乳腺癌恶性表型具有重要作用。因此，乳腺癌内分泌治疗的目的是为了抑制、去除或干扰雌激素的作用。现有的内分泌治疗对激素依赖性乳腺癌更有针对性。

2 他莫昔芬在乳腺癌内分泌治疗中的应用

他莫昔芬是临床常用的非甾体抗雌激素类药物。他莫昔芬用于乳腺癌的治疗可降低复发率和病死率。因此，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐他莫昔芬作为绝经后ER阳性乳腺癌患者辅助内分泌治疗的金标准药物。已有研究证实绝经前或绝经后乳腺癌患者可从他莫昔芬治疗中获益。但他莫昔芬存在一些潜在的不良反应，主要为深静脉血栓形成。另外，他莫昔芬治疗乳腺癌有发生子宫内膜癌的风险。目前他莫昔芬辅助治疗绝经前女性乳腺癌患者的临床获益尚无定论。以上均限制了他莫昔芬在临床中的应用和推广。

3 来曲唑在乳腺癌辅助内分泌治疗中的临床研究

芳香化酶是一种细胞色素酶，广泛存在于卵巢、肝脏、肌肉、脂肪和乳腺癌细胞中。来曲唑是可逆性结合的选择性芳香化酶抑制剂，其作用于雌激素生物合成的最终阶段，而不干扰其他固醇类激素的合成，具有更好的针对性。因此，来曲唑具有强选择性，可强烈抑制雌激素水平，而对皮质激素和醛固酮的影响很小，不降低肾上腺皮质激素水平。来曲唑抑制雌激素生物合成的作用不会造成雄激素前体的蓄积，因此，与抗雌激素药物相比，来曲唑具有更强的抗肿瘤作用，但不影响机体内黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和孕酮（progesterone，P）水平及甲状腺功能。各项临床前研究表明，来曲唑对全身各系统及靶器官无潜在毒性。上市后的临床应用实践结果显示，来曲唑（2.5 mg/d）的不良反应主要为轻度或中度，表现为恶心（2%～9%）、头疼（0%～7%）、骨痛（4%～10%）、潮热（0%～9%）、体重增加（2%～8%），多数患者可耐受来曲唑，因此其安全性较高，无诱发毒副作用的危险。不同性别、年龄和肝肾功能受损情况的患者不必调整剂量。以上均有利于来曲唑在临床中的推广和应用。

2001年来曲唑在美国被批准上市，是治疗绝经后乳腺癌患者的一线药物。1998—2000年，来曲唑国际乳腺癌协作组在29个国家201个中心纳入907例局部晚期或转移性乳腺癌患者。其研究结果显示，来曲唑治疗的总有效率优于他莫昔芬（P＜0.01）。对于绝经后晚期乳腺癌，来曲唑优于他莫昔芬。截至目前，来曲唑已被20多个国家推荐作为辅助内分泌治疗药物。在中国来曲唑已被证实对晚期乳腺癌患者的疗效显著优于他莫昔芬。与他莫昔芬相比，无论乳腺癌患者病变位置、受体状态如何以及是否接受过抗雌激素辅助治疗，经来曲唑治疗后均可获益（治疗有效率及保乳手术成功率均较高）。来曲唑一线治疗原癌基因ERBB1阳性和（或）ERBB2阳性尤其是ER阳性的乳腺癌患者，能够提高客观有效率及2年生存率。

他莫昔芬在临床中已被广泛用于治疗肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌和宫颈癌等。张柳春的研究纳入60例绝经后ER阳性或PR阳性的乳腺癌患者，并将患者随机分为两组，每组30例，分别给予来曲唑（2.5 mg口服，每天1次）或他莫昔芬（20 mg口服，每天2次）。结果显示，完成3个周期新辅助内分泌治疗后，来曲唑组的总有效率（73.0%）高于他莫昔芬组（33.0%）（P＜0.05），两组的不良反应均较轻。该研究表明来曲唑用于绝经后乳腺癌的新辅助内分泌治疗具有可行性。侯晓兰的研究与张柳春的研究结果一致，但前者的研究中，采用来曲唑治疗的总缓解率略高（85.42%，41/48）。管小青等研究纳入绝经后期且有合并症的乳腺癌患者，其结果也证实，来曲唑组的总有效率（88.00%，22/25）较他莫昔芬组（63.33%，19/30）高。此外，绝经后乳腺癌患者应用来曲唑治疗可获得较他莫昔芬治疗更高的生活质量评分[（86.3±2.9）分vs（77.5±2.3）分）]。研究表明，来曲唑辅助内分泌治疗ER阳性或PR阳性晚期乳腺癌患者，可促使PR、ER转阴，经来曲唑治疗后患者的PR阳性率（48.65%）、ER阳性率（56.76%）均低于治疗前（P＜0.05）。

王永霞等应用来曲唑治疗50例绝经后ER阳性或PR阳性的乳腺癌患者，结果显示，来曲唑（2.5 mg口服，每天1次）治疗的总缓解率为60%（15/25），他莫西芬（10 mg口服，每天2次）治疗的总缓解率为32%（8/25），说明来曲唑辅助内分泌治疗的临床疗效优于他莫西芬；且来曲唑治疗前、治疗后患者的临床分期比较，差异有统计学意义（P＜0.05），表明采用来曲唑辅助内分泌治疗绝经后ER阳性和（或）PR阳性乳腺癌的近期疗效较好，安全可靠，尤其适合用于年龄较大、体弱或伴有其他严重疾病的患者，有利于为缩小手术切除术式创造条件。李荣萍等研究也证实来曲唑治疗绝经后乳腺癌的疗效优于他莫西芬。杨梅的研究表明，来曲唑治疗绝经后乳腺癌可显著缩小肿瘤，降低血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。该研究认为，来曲唑可降低绝经后乳腺癌患者的肿瘤分期，使其较他莫昔芬具有更为显著的临床优势。研究发现，来曲唑辅助内分泌治疗绝经后期乳腺癌患者，较他莫昔芬可更为显著地改善肿瘤分期，且能够降低血清VEGF水平，有助于患者获得更好的预后。马媛瑾研究来曲唑治疗老年绝经后ER阳性或PR阳性乳腺癌的临床疗效，结果显示，来曲唑辅助内分泌治疗的临床疗效优于他莫昔芬（P＜0.05）。对于ER阳性及PR阳性患者，不论人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表达如何，采用来曲唑治疗的临床有效率均高于他莫昔芬，而HER2阳性患者采用他莫昔芬治疗的获益较低。来曲唑治疗绝经后女性乳腺癌疗效的系统评价结果表明，其疗效优于他莫昔芬。总之，已有的研究结果均显示来曲唑辅助内分泌治疗绝经后乳腺癌患者是安全、有效的，优于他莫西芬。

研究表明，来曲唑治疗绝经后ER阳性或PR阳性中晚期乳腺癌的保乳率较高，故推荐其作为年老体弱患者的首选治疗方法。与他莫昔芬相比，来曲唑治疗绝经后老年乳腺癌更安全，患者耐受性更好。在乳腺癌术后患者中应用来曲唑治疗可获得较他莫昔芬治疗更高的局部控制率和保乳率。Safra等的BOLERO-2试验中应用来曲唑治疗HR阳性和HER2阴性的72例晚期乳腺癌患者，结果表明，患者均可从辅助内分泌治疗方案中获益。对全部患者持续随访11.4个月，中位生存期为22.9个月（95%CI：18.5～28.9个月），85%的患者达到疾病控制。其最常见的严重（3级）不良事件主要包括精神障碍（8.3%）、贫血（8.3%）、疲劳（5.6%）。基于以上已有的研究结果，目前国内已将来曲唑作为治疗绝经后晚期乳腺癌患者的一线、二线首选用药，以及转移性乳腺癌的首选辅助内分泌治疗药物。部分观点也推荐将来曲唑用于乳腺癌术后辅助治疗以使患者获益。

已有的研究报道证实来曲唑在临床不孕症的治疗中已取得较好的诱导排卵作用，但其在乳腺癌辅助内分泌治疗方面的应用优势及安全性尚存在诸多争议。目前关于来曲唑在临床中的适用人群、用药剂量、使用时间及用药方法尚无统一标准。现有证据未能说明0.5 mg与2.5 mg来曲唑辅助内分泌治疗疗效和安全性的差异。系统评价结果显示，0.5 mg来曲唑不影响既往抗雌激素治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者的临床疗效，但对患者远期生存率的影响还不确定。目前尚未发现关于来曲唑引起深静脉血栓等潜在不良反应的研究报道。但是已有关于来曲唑引起高脂血症和关节疼痛的个案报道。

4 小结与展望

综上所述，来曲唑在临床治疗乳腺癌方面具有广阔的应用前景。关于来曲唑的更多循证医学数据，有待今后开展前瞻性、随机对照、多中心、大样本的临床研究来获得。未来，新型靶向药物联合内分泌治疗乳腺癌将成为趋势。新型靶向药物如雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）抑制剂依维莫司（Everolimus）、磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）抑制剂（Alpelisib、Buparlisib和Pictilisib）等的研发和临床研究正在逐步进行中，有望延长激素受体阳性晚期乳腺癌患者的总生存期。