氨酚曲马多片联合普瑞巴林胶囊治疗癌性神经病理性疼痛的疗效及对患者睡眠质量的影响

杜超群，陈丽萍，刘忠诚，郝德强，王文

（1.北京中京苑医学科学研究院恒安中医院，北京 100124；2.中国科学院北京中关村医院，北京 100080）

神经病理性疼痛是临床常见慢性疼痛，该病多因中枢或外周感觉神经系统原发病及损伤所致，发病率较高，在全世界范围内发病率为3%～8%[1]。癌性神经病理性疼痛（MNP）是指因肿瘤侵犯、压迫、转移等引起神经系统受损造成的疼痛，且多为顽固性疼痛。受长期疼痛影响，患者睡眠质量及生活质量较差。因此，如何缓解MNP是临床医务人员研究的重点。美国国立综合癌症网络（NCCN）推荐将抗抑郁、抗惊厥药物作为治疗MNP的一线药物[2]。普瑞巴林是一种抗惊厥药物，可一定程度减轻MNP患者疼痛程度，但效果欠佳，长期使用不良反应较多。氨酚曲马多片具有双重镇痛作用，镇痛效果较好。基于此，本研究旨在探讨氨酚曲马多片联合普瑞巴林胶囊治疗MNP的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年12月至2019年12月本院收治的60例MNP患者，采用随机数字表法分为两组，各30例。观察组男17例，女13例；年龄38～71岁，平均年龄（54.68±7.51）岁；癌症类型：消化道肿瘤6例，肺癌13例，子宫卵巢癌7例，其他4例。对照组男16例，女14例；年龄36～74岁，平均年龄（54.86±7.62）岁；癌症类型：消化道肿瘤8例，肺癌11例，子宫卵巢癌8例，其他3例。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究获得医院伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：患者均符合MNP诊断标准[3]；24 h疼痛数字评分（NRA）≥4分；神经病理性疼痛症状与体征评价量表（LANSS）评分≥12分；预计生存期≥1个月；疼痛时间＞3个月；无抗癫痫类、阿片类药物滥用情况；患者及家属均签署知情同意书。排除标准：近15 d放化疗者；存在肝、肾等重要脏器功能不全者；合并多种恶性肿瘤者；存在精神疾病者；对普瑞巴林、氨酚曲马多过敏者；目前正服用非阿片类药物镇痛者。

1.3 方法 对照组采用普瑞巴林胶囊（重庆赛维药业有限公司，国药准字H20130073）治疗，口服，每次75 mg，每天2次。观察组在对照组基础上联合氨酚曲马多片（陕西九州制药有限责任公司，国药准字H20080130）治疗，每次100 mg，每天1次。两组均连续治疗4周。

1.4 疗效评价标准 参考相关文献[4]中的疗效评估标准，NRA评分0～10分，得分越高表明疼痛程度越严重。完全缓解：患者疼痛完全消失，疼痛缓解程度≥90%；明显缓解：患者疼痛感明显减轻，疼痛缓解程度≥75%；有所缓解：患者疼痛感有所减轻，疼痛缓解程度≥50%；无效：患者疼痛感无改变或加重，疼痛缓解程度＜50%。疼痛缓解程度=[（治疗前NRS-治疗后NRS）/治疗前NRS]×100%。疼痛缓解总有效率=（完全缓解+明显缓解+有所缓解）/总例数×100%。

1.5 观察指标 ①睡眠质量：参考中文版匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）量表评估[5]，量表包括入睡时间、睡眠质量、睡眠障碍、睡眠效率、睡眠时间、催眠药物及日间功能障碍7个因子，各因子计0～3分，总分21分，得分越高表明睡眠质量越差。②生活质量：参考简明健康调查量表（SF-36）评估[6]，量表包括生理功能、躯体疼痛、生理职能、一般健康状况、社会功能、精力、情感职能及精神健康8个领域，各领域总分为100分，取平均分为最终得分，评分越高表明生活质量越高。③不良反应：包括呕吐、皮疹、恶心及眩晕。

1.6 统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件进行数据处理，计量资料以“±s”表示，行t检验，计数资料以[n（%）]表示，行χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组疼痛缓解总有效率为93.33%，高于对照组的73.33%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组疼痛缓解总有效率比较[n（%）]Table 1 Comparison of the effective rate of pain relief between the two groups[n(%)]

2.2 两组睡眠质量及生活质量比较 治疗前，两组PSQI、SF-36量表评分比较差异无统计学意义；治疗4周后，观察组PSQI评分低于对照组，SF-36评分高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组睡眠质量及生活质量比较（±s，分）Table 2 Comparison of sleep quality and quality of life between the two groups(±s,scores)

表2 两组睡眠质量及生活质量比较（±s，分）Table 2 Comparison of sleep quality and quality of life between the two groups(±s,scores)

注：PSQI，匹兹堡睡眠质量指数量表；SF-36，简明健康调查量表。与本组治疗前比较，a P＜0.05

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2.3 两组不良反应发生率比较 观察组不良反应率为20.00%，高于对照组的16.67%，但差异无统计学意义，见表3。

表3 两组不良反应发生率比较[n（%）]Table 3 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups[n(%)]

3 讨论

疼痛是恶性肿瘤常见症状，表现为慢性疼痛、自发痛、痛觉敏化等症状，临床可分为心理因素性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛3类，其中以神经病理性疼痛较为常见。随着恶性肿瘤病情发展，肿瘤生长压迫、侵犯神经及周围组织引起疼痛；另外，肿瘤增殖活跃期，在患者全身炎症反应作用下，大量炎性介质释放促进疼痛感觉传递，继而诱导肿瘤释放蛋白水解酶，造成感觉及交感神经纤维受损，引起疼痛。一旦发生MNP，不仅会导致患者丧失治疗信心，还会严重影响睡眠质量。研究表明，睡眠质量低下会刺激机体分泌大量儿茶酚胺，增强机体对疼痛的敏感性，加重疼痛感，形成恶性循环[7]。因此，如何控制、减轻MNP是恶性肿瘤患者治疗的重点研究内容。

目前治疗MNP有药物治疗及非药物治疗两种方法，但药物治疗为主流方法。世界卫生组织（WHO）提出治疗MNP应遵循三阶梯用药原则，从而有效控制疼痛。三阶梯止痛方案中多采用阿片类药物，如吗啡、芬太尼、羟考酮等，该类药物虽能缓解疼痛，但长期用药可引起呼吸困难、呕吐、尿潴留等不良反应，安全性欠佳。近年来，抗惊厥药物作为辅助性镇痛药在神经病理性疼痛中应用广泛，该药可降低钙离子通道活性，阻碍兴奋性递质释放继而控制疼痛。普瑞巴林胶囊为第3代抗惊厥药物，属γ-氨基丁酸类似物，与中枢神经系统α2-δ（电压门控钙通道的辅助性亚基）位点有高度亲和力，并能与之结合抑制钙离子神经元细胞内流，由于其不干扰γ-氨基丁酸摄取及降解，故对正常神经功能无影响，目前多用于局限性癫痫发作及外周神经痛患者治疗中[8]。将普瑞巴林胶囊用于MNP治疗，通过与中枢神经系统α2-δ结合，可抑制钙离子神经元细胞内流，阻碍兴奋性神经递质释放，如P物质、谷氨酸盐、去甲肾上腺素等，从而防止神经元过度兴奋，减轻疼痛及痛觉超敏症状。普瑞巴林胶囊起效快，多在服药后1 h内达到血药高峰，且不与血液中血浆蛋白结合，98%普瑞巴林经肾脏排出体外。另外，普瑞巴林胶囊还有提高睡眠质量的作用。司马蕾等[9]研究显示，普瑞巴林治疗神经病理性癌痛可减轻疼痛，改善情绪，安全可靠。

由于MNP病机复杂，单一用药镇痛效果欠佳，故本研究联合氨酚曲马多片。氨酚曲马多片属中枢性阿片类镇痛剂，其组分为盐酸曲马多和对乙酰氨基酚，具有双重作用机制，即曲马多原形药物及其代谢产物M1与μ阿片受体结合，并一定程度抑制去甲肾上腺素与5羟色胺再摄取，从而对上行传导系统和下行抑制系统发挥双重镇痛作用，进一步减轻疼痛程度。氨酚曲马多片半衰期长，生物利用度高达75%。田文华等[10]将氨酚曲马多片用于痔疮术后镇痛中可降低NRS评分，效果显著。本研究结果显示，观察组疼痛缓解有效率显著高于对照组（P＜0.05），表明氨酚曲马多片联合普瑞巴林胶囊治疗MNP效果优于单一用药，分析原因为，联合用药可从不同作用机制发挥镇痛作用，结合氨酚曲马多片的双重镇痛作用，从而增强疗效。刘威[11]研究指出，恶性肿瘤睡眠障碍发生率为52.6%～67.4%。而MNP患者受疼痛影响，睡眠质量相对更差。本研究结果显示，治疗4周后，观察组PSQI、SF-36量表评分高于对照组（P＜0.05），表明氨酚曲马多片联合普瑞巴林胶囊可提高MNP患者睡眠质量及生活质量，分析原因为，联合氨酚曲马多片通过抑制神经元过度兴奋而减轻神经病理性疼痛，从而提高睡眠及生活质量。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明氨酚曲马多片联合普瑞巴林胶囊安全可靠。

综上所述，氨酚曲马多片联合普瑞巴林胶囊治疗MNP，可提高患者睡眠质量和生活质量，疗效显著，且联合用药未增加不良反应，安全性高。