狼疮性肾炎患者应用环磷酰胺联合霉酚酸酯治疗的临床疗效

邱声艳

（江西省瑞昌市人民医院肾内科，江西 瑞昌 332200）

系统性红斑狼疮（systemic lupus eythematosus，SLE）为自身免疫性疾病，可影响多个器官和系统，狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）是SLE累及肾脏后的一种严重并发症，发生率高达60%，若不及时治疗，可危及患者生命安全[1]。临床治疗LN的常规方案为糖皮质激素联合环磷酰胺治疗，具有一定的疗效，但长期使用不良反应较多，且部分患者仍存在病情无明显缓解，故探寻效果更好的治疗方案为临床医生的研究热点。霉酚酸酯为免疫抑制剂，具有抑制淋巴细胞增殖的作用，可有效缓解肾脏病变，具有不良反应少的优势[2]，配合环磷酰胺使用可减少单独用药剂量，有利于降低不良反应发生率。基于此，本研究旨在探究环磷酰胺联合霉酚酸酯治疗LN患者的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年5月至2019年6月本院收治的62例狼疮性肾炎患者，随机分为两组，各31例。所有患者均经肾穿刺活检，且按照国际肾脏病学会（ISN/RPS）病理分型标准[3]进行分型，分为Ⅲ型、Ⅳ型及V型，两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会审核批准。

表1 两组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：均符合系统性红斑狼疮诊断标准[4]，且经临床病理检查确诊为LN；年龄≥18岁；尿蛋白≥1.5 g/d，血肌酐值≤265μmol/L；患者及家属均签署知情同意书。排除标准：正在进行血浆置换治疗患者；妊娠期、哺乳期女性；伴神经精神狼疮及活动性消化道溃疡患者；心肺功能、肝功能或糖代谢异常患者。

1.3 方法 所有患者均给予羟氯喹（上海中西制药有限公司，国药准字H19990263）治疗以减轻肾损害，再给予泼尼松（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207）治疗，羟氯喹每次0.2 g，每天2次；泼尼松为1 mg/（kg·d），治疗1个月后按照每天5 mg进行减量，后期维持每天10～15 mg。伴高血压者进行血压管理，伴高脂血症者加用他汀类药物。

1.3.1 对照组 对照组在常规治疗基础上联合环磷酰胺[齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字H20093079]治疗，静脉滴注，每次0.6 g，2周1次。

1.3.2 观察组 观察组在常规治疗基础上联合环磷酰胺和霉酚酸酯（华北制药华胜有限公司，国药准字H20065752）治疗，环磷酰胺静脉滴注，每次1.0 g，每个月1次；霉酚酸酯口服，每次0.5 g，每天2次。两组均治疗6个月。

1.4 观察指标 ①比较两组临床疗效，疗效评价标准[5]：完全缓解，临床症状消失，血清白蛋白水平、血清肌酐水平及尿沉渣恢复正常，24 h尿蛋白定量＜0.3 g；部分缓解，血清白蛋白水平≥30 g/L，0.3 g≤24 h尿蛋白定量≤2.9 g，肾功能恢复正常；治疗失败，血清白蛋白水平＜30 g/L，血清肌酐上升幅度≥50μmol/L，或因不良反应过于严重结束治疗。总有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。②免疫指标：分别于治疗前后清晨取患者空腹静脉血5 ml，离心后分离血清，采用免疫透射比浊法测定两组IgA、IgG及IgM水平；③肾功能指标：治疗前后取上述分离后血清，采用全自动生化分析仪测定24 h尿蛋白定量，以速率法测定血肌酐水平；④治疗前后取上述分离后血清，采用免疫比浊法测定两组血清C反应蛋白（CRP）、血清胱抑素C（CysC）及血清转化生长因子-β1（TGF-β1）水平；⑤比较两组不良反应发生率，包括感染、胃肠道不适及肝功能异常。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料以“±s”表示，行t检验，计数资料以[n（%）]表示，行χ2检验或Fisher确切概率法，等级资料采用Z检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率为96.77%，高于对照组的80.65%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组临床疗效比较[n（%）]Table 2 Comparison of clinical curative effect between the two groups[n(%)]

2.2 两组免疫功能指标比较 治疗前，两组IgA、IgG及IgM水平比较差异无统计学意义；治疗后，两组IgA、IgG及IgM水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组免疫指标比较（±s，g/L）Table 3 Comparison of immune indexes between the two groups(±s,g/L)

表3 两组免疫指标比较（±s，g/L）Table 3 Comparison of immune indexes between the two groups(±s,g/L)

注：IgA，免疫球蛋白A；IgG，免疫球蛋白G；IgM，免疫球蛋白M。与本组治疗前比较，a P＜0.05

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2.3 两组肾功能指标比较 治疗后，观察组24 h尿蛋白及血肌酐水平均显著低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组肾功能指标比较（±s）Table 4 Comparison of renal function indexes between the two groups(±s)

表4 两组肾功能指标比较（±s）Table 4 Comparison of renal function indexes between the two groups(±s)

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2.4 两组血清CRP、CysC及TGF-β1水平比较 治疗前，两组CRP、CysC及TGF-β1水平比较差异无统计学意义；治疗后，两组CRP、CysC及TGF-β1水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 两组血清CRP、CysC及TGF-β1水平比较（±s）Table 5 Comparison of serum CRP、CysCand TGF-β1 between the two groups(±s)

表5 两组血清CRP、CysC及TGF-β1水平比较（±s）Table 5 Comparison of serum CRP、CysCand TGF-β1 between the two groups(±s)

注：CRP，C反应蛋白；CysC，血清胱抑素C；TGF-β1，血清转化生长因子-β1。与本组治疗前比较，a P＜0.05

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2.5 两组不良反应发生率比较 两组胃肠道不适发生率比较无统计学意义，观察组感染及肝功能异常发生率显著低于对照组（P＜0.05），见表6。

表6 两组不良反应发生率比较［n（%）］Table 6 Comparison on the incidence of adverse reactions between the two group[n(%)]

3 讨论

LN患者存在明显肾脏损害与免疫功能异常，主要临床表现为肾功能不全、血尿等，临床治疗LN多采用糖皮质激素配合环磷酰胺疗法，其中糖皮质激素可抑制结缔组织增生，降低毛细血管壁通透性，抑制炎症反应，并抑制组胺等有毒物质的释放[6]，环磷酰胺属于免疫抑制药物，抑制淋巴细胞的增殖和抗体合成[7]。糖皮质激素配合环磷酰胺为临床经典疗法，有一定疗效，但长期大量使用易发生肝毒性、骨髓移植、恶性肿瘤、感染等严重不良反应，导致治疗中断，疗效不佳。

霉酚酸酯可抑制淋巴细胞的增殖，影响内皮细胞的粘附，具有抗炎、抗纤维化作用，通过抑制内皮细胞的增殖抑制肾小球的病变和血管损伤，负向调控自身抗体，抑制免疫复合物的沉积，减轻机体炎症反应，延缓肾脏损害。

本研究结果显示，观察组治疗总有效率（96.77%）显著高于对照组（80.65%）。治疗前，两组IgA、IgG、IgM、24 h尿蛋白及血肌酐水平均异常升高，存在明显免疫紊乱和肾损伤。治疗后，观察组IgA、IgG、IgM等免疫功能指标及24 h尿蛋白、血肌酐水平均显著降低，表明应用泼尼松+环磷酰胺+霉酚酸酯治疗LN患者效果显著，对机体的免疫系统、肾功能及蛋白尿均有显著改善作用，其作用机制可能为两药联用在多个靶点发挥了免疫抑制效应，进而减轻肾损伤。

血清CRP是由肝脏合成的促炎应激指标，可反映机体炎症程度，并参与LN免疫紊乱过程，正常情况下，机体CRP水平较低，一旦机体出现细菌感染和炎症损伤，CRP水平可明显升高[8]。CysC是一种低分子碱性蛋白质，敏感性极强，一旦肾小球损伤，CysC水平可急剧升高，作为一种内源性标志物，可用于判断LN患者早期是否存在肾功能的微小损害[9]。致纤维化因子TGF-β1可发挥致纤维化作用，参与肾小球的硬化和肾间质的纤维化过程，可加速慢性肾脏病病情发展，最终引发终末期肾衰竭。有研究提出，LN患者肾组织中TGF-β1存在过度表达[10]。本研究结果表明，治疗后，观察组CRP、CysC及TGF-β1水平显著低于对照组（P＜0.05），提示联合用药能有效缓解机体炎症和肾损伤，其作用机制可为环磷酰胺与霉酚酸酯起协同作用，抗炎作用与免疫抑制作用明显增强。此外，观察组感染及肝功能异常发生率显著低于对照组（P＜0.05），提示环磷酰胺联合霉酚酸酯安全性高，可能是因为两药联用可减少单独用药时环磷酰胺剂量，不良反应发生率也随之降低。

综上所述，LN患者应用环磷酰胺联合霉酚酸酯治疗可使机体免疫紊乱状态恢复正常，有效减轻患者肾损害，减轻炎症反应，疗效显著，且安全性高。