血清25-羟维生素D水平对急性期缺血性脑卒中患者短期预后及炎性反应的影响

侯 伟，司友锋，李静静

(山东国欣颐养集团肥城医院 1.神经内科;2.儿科,山东 泰安271608)

脑卒中是临床高发的脑血管疾病之一，多由各种原因引起脑动脉硬化、管腔狭窄、脑供血不足所致，具有较高的病死率和致残率[1-2]。急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)是最常见的类型，以突发眩晕，复视，双眼黑矇，双侧肢体麻木等为主要表现，占我国脑卒中的半数以上，严重影响患者的生活质量及生命安全[3]。维生素D是脂溶性类固醇，人体所需的营养物质之一，主要由皮肤合成及饮食摄取而得[4]。研究发现维生素D缺乏与骨质疏松、肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病等多种疾病的发生有关，还可增加AIS发生风险[5-6]。

血清25-羟维生素D [25-hydroxyvitamin D,25(OH)D]是体内维生素D主要的储存形式，能较好的反映出体内维生素D水平，常分为缺乏、不足及充足三个等级。缺乏者血清25(OH)D含量 <20 ng/mL；充足者25(OH)D≥30 ng/mL，不足者血清25(OH)D含量介于缺乏与充足之间不足。血清25(OH)D 水平降低在心血管疾病患者中常见，且与更大的梗死体积独立相关，但其与AIS严重程度及预后之间的研究目前鲜有报道[7]。因此，本研究拟通过检测患者外周血25(OH)D 水平，探究血清25(OH)D 水平对AIS短期预后及炎性反应的影响，为临床治疗AIS及判断预后提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取于2017年5月至2020年5月于山东国欣颐养集团肥城医院神经内科住院治疗的符合入组标准的AIS患者90例，根据患者血清25(OH)D水平将患者分为25(OH)D缺乏组(n=48)和非缺乏组(n=42)，其中缺乏组3例因自身原因退出试验，共有45例患者有意义进行比较；非缺乏组1例因无法取得联系而失访，共有41例患者有意义进行比较。缺乏组男25例，女20例，平均年龄 (69.13±8.78)岁，平均BMI(25.27±1.23)kg/m2，发病至入院时间(2.83±1.15)h，糖尿病13例，冠心病15例，高血压18例，房颤6例，血脂异常者18例，吸烟者13例，饮酒者26例；非缺乏组男19例，女22例，平均年龄 (70.10±8.35)岁，平均BMI(25.70±1.26)kg/m2，发病至入院时间(3.07±0.91)h，糖尿病10例，冠心病12例，高血压15例，房颤12例，血脂异常者12例，吸烟者19例，饮酒者30例；经统计学处理及分析后发现两组患者一般资料无显著差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入组标准

1.2.1纳入标准 ①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[8]中诊断标准，且经头颅CT和MRI证实；②首次发病，且发病<24 h；③依从性较好者并签署知情同意书。

1.2.2排除标准 ①不符合纳入标准者；②合并其他影响血清25(OH)D水平的疾病，如恶性肿瘤、肝肾功能不全、自身免疫系统疾病等;③近2月使用维生素D补充剂者；④临床资料不全或不配合的患者；⑤未绝经及围绝经期女性。

1.3 方法[4]

于入院24 h内详细采集患者年龄、性别、BMI、吸烟病史、饮酒病史、发病至入院时间及糖尿病等相关基础疾病病史，并完头颅CT及MRI等相关检查。

于入院第2日抽取空腹血，测定白细胞计数(WBC)、血清降钙素(PCT)、超敏反应蛋白(hs-CRP)、红细胞沉降率(ESR)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)及血清25(OH)D水平。采用迈瑞BC-5180全自动血细胞分析仪检测WBC；采用干式免疫荧光法检测PCT 及hs-CRP水平，所用仪器为基蛋生物科技股份有限公司Getein1100荧光免疫定量分析仪试剂盒购自南京基蛋生物科技股份有限公；采用魏氏法检测ESR；IL-6、IL-10及25(OH)D水平均采用酶联免疫吸附试验(Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)检测,试剂盒均购自武汉新启迪生物科技有限公司。

于入院第一天及治疗结束后完善美国国立卫生研究院卒中量表(NIH Stroke Scale，NIHSS)评分及改良Rankin量表 (mRS) 评分，并于出院后90 d评估mRS评分量表。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 炎性因子水平

缺乏组中血清WBC、ESR、hs-CRP、IL-6 水平均高于非缺乏组，P<0.05，差异具有统计学意义；但两组PCT、IL-10 水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组炎性因子水平比较

2.2 多元线性回归分析

以25-(OH)D 水平为因变量，表1中具有统计学差异(P<0.05)的炎性因子指标定义为自变量，多元线性回归分析显示，AIS患者25-(OH)D 水平与hs-CRP(B=-0.609，P<0.01)、IL-6(B=-0.521，P=0.037<0.05)水平呈负相关，见表2。

表2 AIS患者血清25(OH)D水平与炎性因子指标的相关性分析

2.3 两组NIHSS评分及mRS评分比较

两组入院时及出院时NIHSS评分(P入=0.568，P出=0.202)，其P值均>0.05，差异无统计学意义。两组入院时mRS评分比较，P=0.167>0.05，差异无统计学意义；两组出院时及出院后90dmRS评分比较(P出院时=0.030，P出院90 d=0.013)，差异有统计学意义(P<0.05)，且缺乏组mRS评分高于非缺乏组，见表 3。进一步将患者血清25-(OH)D 水平与mRS评分进行Spearman秩相关分析，结果显示，AIS患者血清25-(OH)D 水平与出院后3个月mRS评分(r=-0.313,P=0.015)呈负相关。

表3 两组NIHSS评分及mRS评分比较

2.4 短期预后的影响因素

根据随访结果将患者分为预后良好组(n=50)和预后不良组(n=36)，经统计学处理后发现两组间年龄、有无吸烟及房颤病史、血清25(OH)D水平、WBC、hs-CRP及IL-6炎性指标差异具有统计学意义(P<0.05)，性别、发病至入院时间等其余各项比较，P>0.05，差异无统计学意义，见表4。进一步将具有统计学差异的指标作为自变量，预后作为因变量，行多因素logistic 回归分析，结果发现血清25(OH)D 水平、hs-CRP、IL-6水平及年龄为AIS患者短期预后的独立预测因素(P<0.05)，见表5。

表4 两组的临床资料比较

表5 短期预后影响因素的多因素 Logistic 回归分析

3 讨论

AIS是常见的脑血管疾病，具有高发病率、病死率和致残率等特点，其死亡率仅次于心血管疾病[9]，严重危害人类生命安全。维生素D是脂溶性维生素，主要以血清25-(OH)D 的形式存在于人体。近年来有研究表明全球范围内存在不同程度的维生素D缺乏，约有50%以上的美国人存在维生素D缺乏，且呈逐渐增高趋势[10]。王琪等[11]通过调查北京地区老年男性25(OH)D水平发现维生素D缺乏现象比较普遍，25(OH)D充足者仅为15.47%。血清25(OH)D降低在AIS中十分普遍，Tu 等[12]对比了正常人群与AIS患者血清 25(OH)D 水平发现与正常人群相比，AIS组25(OH)D 水平明显降低。宋晓凯等[13]研究发现大多数AIS患者存在血清25(OH)D缺乏，且与NIHSS评分成负相关。彭鲁等[14]通过研究发现AIS复发患者血清25-(OH)D 水平下降，且不受患者基础状况影响。研究发现25-(OH) D是AIS患者预后的独立影响因素[2,4]，补充维生素D可以改善患者短期内皮细胞功能，缩小脑梗死面积[4,15]。Park 等[16]研究发现相较于预后良好组，AIS 预后不良组患者血清25(OH)D水平降低明显。陈欢等[17]以mRS量表为标准，评价90 d患者功能恢复情况，结果发现预后不良组患者具有较低25-(OH)D水平，且通过ROC曲线发现血浆25- (OH)D<17.23 ng/mL可提示AIS患者预后不良，这与本研究结果一致。25-(OH)D与AIS的相关机制尚未完全明确，目前研究认为25-(OH)D能抑制人体RASS系统活性、减少胰岛素抵抗、降低血脂水平，抑制血栓形成及炎症反应等功能，可以通过影响高血压等多个卒中危险因素影响预后[18-19]。

炎症反应是AIS的核心内容，有研究发现多种因子介导的炎性反应与AIS的发生、发展及转归有密切的关系[20-21]。其中hs-CRP是一种高敏急性期反应蛋白，可通过促进内皮细胞增殖及诱导组织因子表达等方式影响动脉硬化中的炎性活动水平[4]。IL-6是急性反应期炎性因子，可通过刺激血管收缩等来加重AIS患者脑组织缺血缺氧，增加脑梗死发生风险，与AIS患者不良预后密切相关[22]。本研究发现AIS患者血清 hs-CRP、IL-6 水平与25-(OH)D 水平呈负相关，且是其短期预后的影响因素，提示由hs-CRP、IL-6 等炎性因子介导的动脉硬化中炎性反应与AIS患者短期预后有关，且25-(OH)D 缺乏可加重患者炎性反应，加重患者短期预后不良。这与Kiani[23]、YOSHIDA[24]、TANGERAS[25]等的研究结果一致。

本研究结果显示血清25(OH)D水平、hs-CRP、IL-6水平及年龄为AIS患者短期预后的独立预测因素，且血清25(OH)D水平是保护性因素，hs-CRP、IL-6水平及年龄为危险因素。血清25(OH)D缺乏可加重AIS患者炎性反应，从而影响预后。但本研究尚存在以下不足：①本研究为观察性研究，没有足够证据证明AIS患者短期预后与25(OH)D水平的因果关系，只能起到提示作用，且未动态观察25-(OH)D及炎性因子水平的变化；②影响AIS患者预后及25-(OH)D的因素较多，本研究还有许多因素未完全纳入，需进一步完善；③本研究人群来自一个医院，且样本量较小，存在一定选择偏倚；④是否可以通过补充维生素D及钙剂，改善AIS患者预后本研究尚未涉及，需要进一步完善临床药物干预试验。

作者简介：侯伟(1983-),男,山东省泰安市肥城市人，大学本科，主治医师；李静静(1981-)，女，山东省泰安市肥城市人，大学本科，副主任医师，研究方向： 内科。