外周血中性粒细胞—淋巴细胞比值与头颈鳞癌临床分期相关性研究

陈 曦，孙庆佳，朱冬冬

(吉林大学中日联谊医院 耳鼻咽喉头颈外科，吉林 长春130033)

头颈部鳞状细胞癌(HNSCC) 已经成为全球第6常见的癌症，每年新诊断病例约60万例[1]。HNSCC的疾病分期是最具预测性的单一预后因素，包括原发肿瘤大小、淋巴结受累和远处转移，以及包膜外和神经周浸润[2-3]。然而，这些参数不足以识别复发风险最高的患者，最近的研究确实显示，在头颈部恶性肿瘤的多个部位中，较高的中性粒细胞-淋巴细胞比值对预后有着显著的不良影响[4-5]。本研究对收治的102例头颈部恶性肿瘤进行了中性粒细胞和淋巴细胞比值研究，探讨其对诊断分期的意义。

1 资料与方法

1.1 临床信息选取2020年1月至12月吉林大学中日联谊医院收治的头颈部鳞癌患者102例，其中男87例，女15例；年龄21-86岁，中位年龄63岁；原发部位：口咽6例，下咽12例，喉68例，鼻腔鼻窦4例，鼻咽2例，大涎腺6例；AJCC分期：Ⅰ期28例，Ⅱ期52例，Ⅲ期18例，Ⅳ期4例；患者均经过规范化手术治疗及术后放射治疗。

1.2 数据收集收集患者一般情况(性别 年龄)，诊断及分期(经病理检查明确诊断为鳞状细胞癌，并依据 [AJCC(2018第八版)TNM 分期标准]分期)及血液学参数：中性粒细胞计数(4.17±1.64)×109/L、淋巴细胞计数(1.89±0.74)×109/L及中性粒细胞-淋巴细胞比值(2.88±3.19)。

1.3 数据分析主要分析患者外周血中中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)与肿瘤分期诊断的关系，采用SPSS 25完成数据统计，计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析；相关性分析采用Spearman相关系数；因变量为计量资料的影响因素分析采用线性回归；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中性粒细胞和淋巴细胞的绝对计数在HNSCC中的关系

在收治的102例头颈部鳞癌中，中性粒细胞计数与淋巴细胞计数呈负相关(r=-0.319,P=0.001，图1)。

图1 HNSCC患者外周中性粒细胞和淋巴细胞绝对计数

2.2 中性粒细胞-淋巴细胞比值与头颈部鳞状细胞癌分期的关系

Spearman秩相关检验NLR与诊断分期呈正相关。采用方差分析结果提示组间比较存在统计学差异，1期和2期无显著差异，3期、4期明显高于1期、2期，4期明显高于3期，总体随着分期增加，NLR值增加(P<0.05)(表1、图2)。

图2 肿瘤分期与NLR值存在相关性 (1期和2期无显著差异，3期、4期明显高于1期、2期，4期明显高于3期，总体随着分期增加，NLR值增加。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)

表1 NLR与诊断分期相关性单因素分析

绘制102例HNSCC患者外周中性粒细胞和淋巴细胞绝对计数，并采用线性回归分析评估相关性[r=-0.319,P=0.001]。回归方程为：中性粒细胞=5.514-(0.706×淋巴细胞)。淋巴细胞对中性粒细胞的影响有统计学意义，F=11.313，P=0.001；淋巴细胞每增加1单位，中性粒细胞减少0.706(95% CI：-1.123～-0.290)

3 讨论

在既往的研究中，恶性肿瘤与免疫系统之间的关系得到了越来越受到重视[6]。慢性炎症的反复发作也是多种恶性肿瘤发生、发展的确定危险因素，包括结肠癌、肝细胞癌和胃癌等[6]。此外，有研究表明，肿瘤微环境内存在多种免疫细胞群的浸润，各种免疫细胞对于肿瘤细胞的作用均有不同的角色。例如，髓源性抑制细胞(MDSCs)被发现在恶性肿瘤患者的髓系细胞内广泛扩增。它们可能是未成熟的粒细胞或单核细胞谱系的髓系细胞[7]。该研究还表明，MDSCs能够抑制抗肿瘤T细胞活性，促进肿瘤血管生成[7]。事实上，在食管癌、胃癌和胰腺癌中，外周血中MDSCs的增多是预后不良的指标之一[8]。另外，肿瘤中浸润的淋巴细胞(肿瘤浸润淋巴细胞，TILs)是头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)预后良好的指标[9].反过来，癌细胞通过释放诱导细胞因子和金属蛋白酶来改变中性粒细胞的行为，使中性粒细胞的趋化性和抑制凋亡的能力增强[10-11]，使肿瘤相关炎症持续。由此可以看出，免疫系统中不同免疫细胞在恶性肿瘤的发生和发展中扮演着截然不同的角色。

最近有研究表明，恶性肿瘤患者的循环中，造血干/祖细胞(HSPCs)主要是基于髓系的。在癌症患者中，具有淋巴样潜能的循环造血前体出现的频率明显降低，而粒细胞祖细胞的扩增明显活跃[12]；循环中粒细胞-单核细胞祖细胞(GMP)的数量与恶性肿瘤的无进展生存相关，它们的扩增被证明是由肿瘤分泌的细胞因子如IL-6、GM-CSF和G-CSF诱导的[12]。综上所述，寻找一个便于获取的患者造血系统髓系-淋巴细胞状态的临床指标，并利用它来预测预后是可行且有效的。

本研究分析了血液学标志物与头颈部癌症与肿瘤分期诊断的关系，发现中性粒细胞和淋巴细胞计数呈负相关，并且中性粒细胞与淋巴细胞的比值与诊断分期相关，是预后不良的指标之一。由此可以推测，HNSCC中的白细胞差异优先倾向于髓系或淋巴系，淋巴系优势与更好的疾病预后相关。但也不能忽视中性粒细胞和(或)淋巴细胞计数可能受到头颈部鳞癌患者的共病疾病的影响，如慢性炎症及自身免疫性疾病等。

炎症反应有助于恶性肿瘤的发生和进展。例如，反复发作的慢性感染是许多人类癌症的确定病因，例如乙型、丙型肝炎与肝癌、幽门螺杆菌感染与胃癌等等。其原理可能是炎症微环境通过多种机制诱导基因毒性应激，包括活性氧和活化诱导的胞苷脱氨酶(AID)的诱导[14]。

先前的研究也调查了NLR在全身多个器官恶性肿瘤的意义[13-15]，其在HNSCC中对于预后的意义也有相关研究，其中较高的NLR预示着较短总生存期[16-20]。本研究分析了NLR与肿瘤分期的相关性，然而由于样本量相对较小，因此有必要在未来的研究中进一步进行这方面的研究。

综上所述，本研究证实了中性粒细胞和淋巴细胞这两种主要循环细胞类型的临床意义，它们在头颈部鳞状细胞癌的分期及预后均扮演一定角色。为了获得更精细的风险分层，以确定头颈部癌症的个体化治疗方法，需要进行进一步的回顾性和前瞻性研究。