双冲击治疗小儿难治性肾病综合征的效果及安全性研究

江云锋，杨太旺，李鹏

（九江市中医医院肾病科，江西 九江 332000）

小儿难治性肾病综合征（refractory nephrotic syndrome，RNS）是一种常见的肾脏内科疾病，临床表现为大量蛋白尿、不同程度水肿及低蛋白血症等，严重影响患儿的成长发育及心理健康[1]。既往临床常采用免疫抑制剂治疗小儿RNS，如环磷酰胺、环孢霉素A、地塞米松及盐酸氮芥注射液等，其中主要以地塞米松、盐酸氮芥注射液为主，二者用于治疗小儿RNS均疗效良好[2]。但目前医学界鲜有探讨二者联合用于治疗小儿RNS安全性的专项研究。基于此，本研究旨在探讨双冲击治疗小儿RNS效果及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析本院儿科2018年1月至2020年3月收治的100例RNS患儿的临床资料，将予以地塞米松磷酸钠注射液联合盐酸氮芥注射液双冲击治疗的患儿作为观察组（n=52），将予以泼尼松片治疗的患儿作为对照组（n=48）。其中观察组男42例，女10例；年龄6～10岁，平均年龄（7.13±1.26）岁；病程3个月～2年，平均病程（1.08±0.16）年；身高113～128 cm，平均身高（119.52±2.47）cm；体重指数（BMI）17～24.5 kg/m2，平均BMI（20.61±1.43）kg/m2；RNS疾病类型：单纯性肾病43例，肾炎性肾病9例；合并症：水肿28例，肉眼血尿11例，肾功能不全13例。对照组男40例，女8例；年龄6～11岁，平均年龄（7.09±1.27）岁；病程2个月～2年，平均病程（1.06±0.17）年；身高112～129 cm，平均身高（119.47±2.53）cm；BMI 16.5～24 kg/m2，平均BMI（20.72±1.36）kg/m2；RNS疾病类型：单纯性肾病42例，肾炎性肾病6例；合并症：水肿26例，肉眼血尿11例，肾功能不全11例。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 诊断标准 所有患儿均符合《小儿肾小球疾病的临床分类、诊断及治疗》[3]中RNS相关诊断标准：①临床表现，患儿2周内3次以上离心尿检查红细胞（RBC）数量≥10个/HPF；持续性高血压，具体表现为收缩压（SBP）≥130 mmHg，舒张压（DBP）≥90 mmHg；非血容量不足引起的肾功能不全；持续性低补体血症。②诊断指标：24 h尿蛋白定量（UPQ/24 h）≥50 mmol/kg；血浆白蛋白＜30 g/L；③血浆胆固醇＞5.7 mmol/L；伴有不同程度水肿；上述诊断指标以低白蛋白血症与大量蛋白尿作为必要指标，其他为次要指标。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：均符合上述诊断标准；均为首次接受相关治疗；临床资料完整。排除标准：继发性RNS患儿；B超等影像学检查提示双肾无萎缩现象；合并全身性免疫系统异常；合并全身性感染系统疾病；合并血液系统异常。

1.4 方法 两组均予以RNS常规治疗，指导患儿注意休息，饮食遵循低钠、低脂及优蛋白原则；醋酸泼尼松片（天津力生制药股份有限公司，生产批号20170201、20180702，规格：5 mg）口服治疗，每次10 mg，每天3次，每天最大剂量60 mg，依据尿蛋白量持续给药；予以双嘧达莫片（天津金世制药有限公司，生产批号20170402、20180601，规格：25 mg）口服治疗，每次50 mg，每天3次；水肿显著患儿口服呋塞米片（广东九连山药业有限公司，生产批号20170501、20180401，规格：20 mg），每次20～40 mg，每天1次；体质衰弱及因RNS导致全身感染患儿予以静脉注射人免疫球蛋白（上海莱士血液制品股份有限公司，生产批号20170603、20180501，规格：1 g∶20 ml）治疗，采用250 ml 0.9%氯化钠溶液稀释4 ml人免疫球蛋白，静脉滴注速度为每分钟2 ml。

1.4.1 观察组 在上述常规治疗基础上采取地塞米松磷酸钠注射液联合盐酸氮芥注射液双冲击治疗。静脉注射地塞米松磷酸钠注射液（河南润弘制药股份有限公司，生产批号20170802、20180102，规格：1 ml∶5 mg）与100 ml浓度0.9%氯化钠溶液的混合溶液，以1 mg/kg的速率持续静滴，每天1次，持续4 d；静脉注射盐酸氮芥注射液（上海旭东海普药业有限公司，生产批号20170701、20180201，规格：1 ml∶5 mg）治疗，取0.1 mg/kg盐酸氮芥注射液采用墨菲管快速推入，连续治疗4 d；4 d后予以醋酸泼尼松片（天津天药药业股份有限公司，生产批号20170603、20180301，规格：5 mg）口服治疗，0.5 mg/kg，每周减2.5 mg，对于部分体质量＞40 kg患儿，每周减5 mg，连续治疗1个月，连续治疗至患儿白细胞值＜3.0×109/L。盐酸氮芥注射液给药前予以患儿盐酸昂丹司琼片（福安药业集团宁波天衡制药有限公司，生产批号20170502、20180401，规格：4 mg）8 mg口服治疗以避免消化道异常反应，此外氮芥用药前还应检查白细胞值，低于正常值患者不可使用。两组均治疗6个月。

1.4.2 对照组 于常规治疗基础上加用醋酸泼尼松片2～2.5 mg/kg，依据患儿病情酌量加减。两组均治疗6个月。

1.5 观察指标 比较两组临床疗效及治疗前、治疗1年后实验室指标、成长发育情况及不良反应发生率。①临床疗效参照《小儿肾小球疾病的临床分类、诊断及治疗》中相关疗效标准：完全缓解，患儿尿蛋白定量每24小时＜0.3 g，且患儿RNS临床症状完全消失，肾功能正常；部分缓解，尿蛋白定量每24小时0.3～2.0 g，且患儿RNS临床症状完全消失，肾功能正常；未缓解，尿蛋白定量每24小时＞2.0 g，且患儿RNS症状未消失，肾功能异常；恶化，患儿RNS症状未消失甚至加重；总有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。②比较两组实验室指标，包括血清肌酐（SCr）、总胆固醇（TC）、血清总蛋白（Total Protein，TP）及UPQ/24 h。采集两组清晨空腹状态下静脉周血3 ml，以3 000 r/min离心5 min提取血清待检，其中SCr水平采用生化分析仪（淄博恒拓分析仪器有限公司，型号：BST：100）测定；TC水平采用血脂分析仪（艾康生物技术杭州有限公司，型号：CCM-101）测定；采用双缩脲法测定TP水平；采集患者24 h内全部尿液，摇匀后取100 ml采用全自动尿沉渣分析仪（桂林优利特医疗电子有限公司，型号：URIT-1200）检测UPQ/24 h水平；③比较两组术后1年身高；④比较两组不良反应发生率，包括满月脸、蛙状腹及水牛背。

1.6 统计学方法 采用SPSS 24.0统计软件进行数据分析，计量资料以“±s”表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验，计数资料以[n（%）]表示，比较采用χ2检验，等级检验采用Z检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组实验室指标比较 治疗前，两组SCr、TC、TP及UPQ/24 h水平比较差异无统计学意义；治疗1年后，两组SCr、TC及UPQ/24 h水平均低于治疗前，TP水平高于治疗前，且观察组SCr、TC及UPQ/24 h水平低于对照组，TP水平高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组实验室指标水平比较（±s）

表2 两组实验室指标水平比较（±s）

注：SCr，血清肌酐；TC，总胆固醇；TP，血清总蛋白。与本组治疗前比较，a P＜0.05

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2.3 两组身高增长比较 治疗前，两组身高比较差异无统计学意义；治疗1年后，两组身高均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组身高增长比较（±s，cm）

表3 两组身高增长比较（±s，cm）

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2.4 两组不良反应发生率比较 观察组不良反应发生率较低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组不良反应发生率比较[n（%）]

3 讨论

小儿RNS作为临床上治疗难度较高的肾脏疾病之一，严重威胁患儿生命安全，虽环孢霉素A等常规药物可缓解病情发展，但远期疗效尚不明确[4]。因此，寻找科学有效的药物治疗至关重要。地塞米松与盐酸氮芥注射液作为近年来逐渐应用于小儿RNS治疗中的药物，二者临床疗效均受到患者与医师的广泛认可。其中地塞米松可扩张血管、降低末梢血管阻力及促进肾血流量，从而降低肾小球通透性，增加尿流量，促进肾功能恢复；且地塞米松还可阻断肾小球系膜细胞的细胞因子生成，降低炎症细胞因子对机体的损伤[5]。但相关研究[6]显示，单独使用地塞米松治疗小儿RNS存在一定局限性，小儿RNS临床症状缓解效果不佳，还会抑制小儿成长发育。

本研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组（P＜0.05）；治疗1年后，两组SCr、TC及UPQ/24 h水平均低于治疗前，TP水平高于治疗前，且观察组SCr、TC及UPQ/24 h水平低于对照组，TP水平高于对照组（P＜0.05）；治疗1年后，两组身高均高于治疗前，且观察组高于对照组（P＜0.05），表明地塞米松联合盐酸氮芥注射液双冲击治疗小儿RNS效果确切，可显著提升临床疗效，改善实验室指标水平，不影响患儿成长发育。分析原因为，盐酸氮芥注射液中所含氮芥作为一类强效免疫抑制剂，可通过氮芥与鸟嘌呤-7氮联合形成阻断机体内DNA复制的交叉联结，导致蛋白细胞衰亡，从而短期内降低患儿TP及UPQ/24 h水平，对于RNS患儿临床症状具有显著缓解作用。且氮芥可增加肾小球滤过性，加快SCr排出，降低患儿体内SCr水平，亦可促进TC水平改善，有效缓解患儿临床症状。而传统激素疗法可产生诸多激素不良反应，影响小儿成长发育。但相关研究显示，对于某些特定的伴有严重水肿RNS患儿，采用氮芥治疗可产生显著的利尿消肿效果，且不良反应发生率较低[7]。

本研究结果显示，观察组不良反应发生率低于对照组（P＜0.05），说明采取地塞米松联合盐酸氮芥注射液双冲击治疗小儿RNS不会增加不良反应。这可能与本研究观察组使用氮芥前予以盐酸昂丹司琼片避免消化道反应有关。因此，将地塞米松与盐酸氮芥注射液联合使用可发挥二者最大功效，利于患儿康复。刘春生[8]研究结果显示，氮芥联合肝素治疗RNS患者效果明显优于常规用药组，与本研究结果存在一定相似性。但本研究补充探讨联合治疗对于RNS患儿实验室指标的改善情况，研究更为全面且新颖。但本研究仍存在一定不足，其中最主要的为纳入样本量有限及随访时间较短等导致患儿远期疗效尚不明确，因此，未来需增加样本量纳入并延长随访时间，以获得更为全面、准确的研究结果。

综上所述，地塞米松联合盐酸氮芥注射液双冲击治疗小儿RNS效果确切，可显著提升临床疗效，改善实验室指标水平，不影响患儿成长发育，减少不良反应发生，安全性较高，值得临床推广应用。