基于氨溴索联合布地奈德雾化吸入对新生儿肺炎疗效的Meta分析

周 舒，卢 磊，郭志远，魏良辰，黄月娥

新生儿肺炎是一种严重的呼吸道感染，被认为是新生儿中最常见的传染病，易发生心力衰竭和呼吸窘迫综合征，是导致死亡的重要原因[1]。根据WHO的数据(2016年)，新生儿死亡率占全球所有5岁以下儿童死亡的46%，现已成为影响儿童健康成长的重要公共卫生问题[2]。布地奈德混悬液是一种非卤代化糖皮质激素，可降低血管通透性，抑制黏液分泌，减轻水肿、痉挛和肺通气，雾化吸入后可扩散到整个肺部，作用持久，对局部炎症非常有效[3]。盐酸氨溴索是临床广泛使用的黏液溶解剂，促进肺泡表面活性物质分泌，对呼吸道黏膜起到保护作用，与布地奈德联用在治疗肺炎同时可快速缓解患儿的症状，提高肺部感染的防御能力[4]。近年来，有关氨溴索联合布地奈德雾化吸入治疗肺炎的研究报道较多，少数研究对二者联用的疗效结论不一，尚不确切。本研究旨在总结氨溴索联合布地奈德与单用氨溴索雾化吸入干预新生儿肺炎的随机对照试验(RCT)的疗效，为其在临床应用提供医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 检索中国生物医学文献(CBM)、中国知网(CNKI)、万方医学网(WanFang)、维普期刊资源网(VIP)和PubMed、EMbase、Cochrane等中英文文献数据库，检索时间均为建库至2019年9月。此外，运用追溯文献的方法，补充相关文献。以“Ambroxol、Budesonide、Aerosol inhalation、pneumonia”等为英文检索词，检索策略采用主题词+自由词，语言或出版日期没有限制。以检索PubMed为例，具体策略见表1。

表1 PubMed检索策略

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)研究类型：RCT，不限是否采用盲法及分配隐藏；(2)研究对象：均符合临床常用《儿科学》中新生儿肺炎诊断标准[5]；患儿年龄≤28 d，性别、病程、病例来源不限；研究样本量≥20例；(3)干预措施：对照组采用盐酸氨溴索(不限厂家，规格15 mg/2 mL或30 mg/4 mL)雾化吸入治疗，试验组采用氨溴索联合布地奈德(不限厂家，规格1 mg/2 mL)雾化吸入治疗；(4)结局指标：①咳嗽消失时间；②呼吸困难消失时间；③气促消失时间；④肺部啰音消失时间；⑤住院时间；⑥总有效率。

1.2.2 排除标准 (1)综述、动物实验及会议征文；(2)重复发表及原始资料无法提取的文献；(3)文献中未提及疗效标准和诊断标准。

1.3 文献筛选与质量评价 2位研究员根据纳入和排除标准独立筛选文献，提取数据并进行质量评估。如有分歧，可通过讨论或转交给第三位专家协商解决。最终提取了以下描述性数据：(1)第一作者的姓名和发表年份等；(2)试验样本、地区和干预措施；(3)雾化吸入用氧气的流量和治疗时间；(4)结局指标等。必要时，我们通过邮件、电话联系相应的作者以获取文献方面的详细信息。按照Cochrane手册的系统评价指南对文献质量偏倚风险进行评价，条目包括选择偏见、检测偏见、报告偏见、盲目偏见、结果评估偏见和其他一些潜在偏见，每个评估项目以“high” “unclear”和“low”来判定[6]。

1.4 统计学方法 采用RevMan5.3软件进行统计分析，计算二分类变量结局的合并相对风险比(RR)和计量资料结局的加权均数差(WMD)，并具有95%的置信区间(95%CI)。评估研究之间的异质性使用Cochran′sQ检验和I2统计量，若各研究间同质(P>0.05且I2<50%)，选择固定效应模型；反之，各研究间不具有同质性(P<0.05或I2>50%)，则选择随机效应模型。通过亚组分析来探讨研究之间异质性来源。绘制漏斗图和采用Stata12.0软件的Egger′s检验评估发表偏倚。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过检索策略生成共317篇文献，剔除重复文献76篇，对241篇文献进一步筛选，经逐层筛选，最终16个RCT符合选择标准，并纳入Meta分析。文献检索结果流程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征 纳入16个RCT的基线、样本量、干预措施及疗程等资料见表2。

表2 纳入文献基本特征

2.3 纳入研究的质量评价 各纳入研究的偏倚风险评价结果见图2。纳入研究的偏倚风险总评价结果见图3。

2.3.1 总有效率 氨溴索联合布地奈德雾化吸入治疗新生儿肺炎共纳入16个RCT[7-22]的2 124例患儿进行总有效率的比较，其中对照组和试验组均有1 062例患儿。经异质性检验，各研究间同质(P>0.05且I=25%)，故选择固定效应模型进行Meta分析，结果显示 RR=1.19，95%CI(1.150～1.230)，P<0.01，差异有统计学意义，表明氨溴索联合布地奈德雾化吸入治疗新生儿肺炎的总有效率优于单用氨溴索雾化吸入。森林图见图4。

2.3.2 结局指标

2.3.2.1 咳嗽消失时间 符合条件的研究中有5个RCT[8,13-14,18,21](对照组和试验组各551例)提供了新生儿肺炎咳嗽消失时间数据进行Meta分析。与单用氨溴索雾化吸入相比，联合使用布地奈德雾化吸入治疗新生儿肺炎疗效有着明显优势，差异有统计学意义(P<0.01)(见表3)。

2.3.2.2 呼吸困难消失时间 共5个RCT[8,14,18,21-22](对照组和试验组均有536例)提供了新生儿肺炎呼吸困难消失时间数据。统计分析显示，联合布地奈德雾化吸入治疗新生儿肺炎疗效优于单用氨溴索雾化吸入，差异有统计学意义(P<0.01)(见表3)。

2.3.2.3 气促消失时间 5个RCT[10,12-13,15,22](对照组与试验组各182例)包含了新生儿肺炎气促消失时间的数据。根据Meta分析结果显示，联合布地奈德雾化吸入治疗新生儿肺炎疗效高于单用氨溴索雾化吸入，差异有统计学意义(P<0.01)(见表3)。

2.3.2.4 肺啰音消失时间 有10个RCT[8,10,12-15,18,20-22](对照组与试验组各743例)研究提供新生儿肺炎肺啰音消失时间的数据。汇总分析结果表明，单用氨溴索雾化吸入治疗新生儿肺炎疗效低于联合布地奈德雾化吸入，差异有统计学意义(P<0.01)(见表3)。

2.3.2.5 住院时间 7个RCT[8,12,13,15,20-22](对照组与试验组各659例)报告了新生儿肺炎住院时间的数据。分析显示，联合布地奈德雾化吸入治疗新生儿肺炎缩短住院时间，差异有统计学意义(P<0.01)(见表3)。

表3 结局指标的Meta分析结果

2.3.3 亚组分析 亚组分析结果显示：按自然分界线“秦岭—淮河”来划分南、北方地区，在咳嗽消失、呼吸困难消失和气促消失时间方面，南方地区优于北方地区；在肺啰音消失、住院时间方面，南方地区低于北方地区(见图5)。

2.3.4 不良反应 在16个RCT的研究中，仅有1个RCT[8]报道了2组药物雾化吸入后发生的不良反应情况，并提供出详细的症状和数据。

2.3.5 发表偏倚 本研究对总有效率绘制漏斗图，采用Stata12.0软件的Egger′s检验评估发表偏倚(P<0.01)，差异有统计学意义(见图6)。

3 讨论

随着生物环境的变迁和疾病谱的改变，许多胎儿和新生儿的正常肺部防御能力受损，导致对感染的敏感性增加，据估计每年其造成75万～120万新生儿死亡，新生儿肺炎占全球儿童死亡率的10%，准确的早期诊断对于有效治疗并改善新生儿肺炎的预后非常重要[23]。

布地奈德是糖皮质激素，吸入后在肺中具有剂量依赖性的抗炎作用，它通过与肺细胞细胞质中的糖皮质激素受体结合而起作用，已显示布地奈德对哮喘的特征性炎症非常有效，还改善了囊性纤维化患儿的支气管高反应性并减少了咳嗽，由于通过肺的黏性表面分泌物的扩散很低，因此吸入皮质类固醇的功效会大大降低[24]。事实上，在多数肺疾病中，患儿可能会出现异常高黏稠的黏液，这导致布地奈德在肺中的扩散较低，为了降低黏稠度，可使用氨溴索等动力学药物治疗[25]。根据WHO的解剖学化学分类体系，氨溴索(2-氨基-3,5-二溴-N-[反式-4-羟基环己基]苄胺)被认为是一种黏液溶解剂，自20世纪70年代末以来被广泛用于急慢性呼吸道疾病的治疗，欧盟的药物警戒风险评估委员会(PRAC)从随机临床试验和观察性研究累积临床经验审查表明，氨溴索具有较好的平衡和效益风险，所有报告的不良反应是轻度和自限性，它可改善黏膜相关的呼吸道症状，对肺炎的安全和耐受性良好[26]。因此，氨溴索和布地奈德联合雾化吸入能有效提高局部药物浓度，恢复气道黏膜保护层，隔离外界刺激，利于稳定气道，可缓解肺部并发症并有效的提高新生儿肺炎的治疗效果[27]。本研究通过Meta分析，验证上述结论，联合布地奈德雾化治疗新生儿肺炎方面有效性相对显著，优于单用氨溴索。但苏海燕[28]研究指出，氨溴索与吸入布地奈德混悬液联合治疗新生儿肺炎可使临床症状得到更迅速缓解，与单用布地奈德相比，还可改善新生儿炎症状态。所以，建议氨溴索和布地奈德联合雾化吸入，能够提高家长和患儿依从性。

在Meta分析中，由于纳入文献的各研究间的结局指标不具有同质性，为此通过亚组分析来探讨各研究之间异质性来源，调查某些因素是否影响治疗效果。因考虑南、北方地区的气候等因素对新生儿肺炎的干预效果影响较大，划分中国的南、北方地区进行亚组分析，结果显示，亚组间同质(P>0.05且I2<50%)提示南、北方地区的差异尚可认为是各研究间的结局指标异质性来源(P<0.05)，但不排除还有其他因素导致的异质性来源。在不良反应方面，15个RCT未提及雾化吸入后不良反应发生的详细情况和数据，故不能进行Meta分析系统评价药物的安全性。通过绘制漏斗图和Egger′s检验评估发表偏倚，提示存在发表偏倚可能性较大，可能与地区、各研究试验的设计及疗程不一等有关。

当前证据表明，氨溴索联合布地奈德雾化吸入治疗新生儿肺炎具有显著疗效，且缩短结局指标的时间。从循证医学的角度为临床治疗新生儿肺炎提供了可靠的依据，与此同时也存在一定的局限性：文献质量不高，纳入的研究均为国内文献，可能会影响结果稳定性；受纳入文献质量的限制，安全性资料不足，有待大规模、高质量的RCT研究提供更多的证据验证上述结论。