新辅助同步放化疗与食管癌根治术治疗胸中上段食管癌患者的临床应用效果

林涌，张文山，许辉明

福建医科大学附属漳州市医院胸心外科，福建漳州 363000

食管癌是消化道肿瘤中最常见的疾病之一，早期症状不明显，随着病情的发展，可能会导致吞咽困难、营养不良等，严重影响患者的健康和安全。手术切除和放射治疗是食管癌的主要局部治疗手段。由于上纵隔的解剖空间狭小，胸中上段食管癌的手术难度较大，并且胸中上段食管癌的解剖位置非常靠近脊髓，身体的轮廓曲线变化很大，在保护脊髓和肺的同时对肿瘤靶区进行充分的放射治疗也是上胸段食管癌治疗的难点[1-2]。在中晚期患者中采用单纯手术治疗效果比较局限，具有较高的复发率，需要配合放化疗治疗。近些年，荷兰CROSS研究结果的发布，新辅助同步放化疗与食管癌根治术治疗食管癌疗效显著，术前辅助放化疗不会增加患者死亡风险，提高了根治性切除率，最大限度地清除病灶，优化肿瘤控制效果，延长患者生存时间[3-4]。因此，本文回顾性选取2015年1月—2018年10月治疗的70例胸中上段食管癌患者为研究对象，探讨新辅助同步放化疗与食管癌根治术治疗胸中上段食管癌患者的临床应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选择本院治疗的70例胸中上段食管癌患者作为研究对象，且研究经院内医学伦理委员会批准。依据治疗方式不同分成对照组（n=35）和观察组（n=35）。对照组中男18例，女17例；年龄42～75岁，平均（62.43±4.55）岁；临床分期：Ⅱ期16例，Ⅲ期19例；胸中段19例，胸上段16例。观察组中男19例，女16例；年龄43～72岁，平均（61.82±4.42）岁；临床分期：Ⅱ期15例，Ⅲ期20例；胸中段18例，胸上段17例。两组一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①患者均确诊为胸中上段食管癌，且均为鳞癌；②患者均在胸腔镜下完成手术，无中转开胸；③患者及其家属均对本研究内容了解，并同意参与研究。

排除标准：①计生存期在3个月以内者；②合并食管穿孔患者，伴有多发、远处转移及入院相关资料不全者；③对放化疗不耐受者。

1.3 方法

对照组予以微创食管癌根治术治疗。双腔气管插管，气静复合麻醉，左侧卧位，分别取右侧腋后线第8肋间、腋中线第6肋间、腋后线稍后第5肋间及腋前线稍前第5肋间小切口，进胸后胸腔镜探查。打开食管床上纵隔胸膜，清除上纵隔淋巴结及结缔组织，用腔内直线切割缝合器直接切开、缝合奇静脉弓，超声刀上下游离全胸段食管并清扫肿大淋巴结。关胸后更换体位为仰卧位，颈部后仰，重新消毒铺巾。颈部操作：于左胸锁乳突肌内侧做4.0 cm斜切口，游离颈部食管并离断。腹部操作：于脐下做1.0 cm切口，先建立人工气腹，腹腔压力为12 mmHg，再置入30°腹腔镜，在右侧肋弓下及脐水平偏上与右锁骨中线交叉处做0.5 cm及1.0 cm切口，在左腋前线肋弓下做0.5 cm切口以及正中线剑突下0.5 cm切口，置入抓钳、超声刀、夹钳等。游离胃体后在上腹部做正中小切口3 cm，将食管远端与胃从切口处拉出，自胃底用直线型切割闭合器向幽门方向进行裁剪，将胃制成直径3～5 cm的管状。经食管床，或者经胸骨后径路将管状胃拉至颈部，进行食管和胃端侧吻合，将胃管送至胃腔内，营养管置入十二指肠内。吻合良好并仔细检查无明显出血状况后放置引流管，关闭各切口。

观察组术前施以新辅助同步放化疗后行食管癌根治术治疗。选择调强适形放疗，剂量40 Gy，放疗20次完成，2 Gy/次。化疗选取紫杉醇（国药准字H20093882，规格：30 mg）150 mg/m²D1或白蛋白结合型紫杉醇（国药准字H20183044，规格：100 mg）400 mg D1，联合奈达铂（国药准字H20 050563；规格：10 mg）120 mg/m2D2，放疗第1天和第21天同时进行2个周期的化疗，放疗结束后6～8周内进行手术治疗，手术方法同对照组。

1.4 观察指标

①肿瘤标志物水平。对两组患者治疗前、治疗后2周细胞角蛋白19片段的变化进行记录，对数值进行比较，数值降低幅度越大，治疗效果越明显。②治疗效果。对患者治疗后3年内发生远端转移、复发的例数，以及1、3年的生存率进行统计分析。③细胞免疫指标水平。对两组患者治疗后的T 淋巴细胞亚群（CD4+，CD8+，CD3+）和自然杀伤细胞（natural killer, NK）水平进行检验，抽取空腹外周静脉血5 mL，采用流式细胞仪进行测定CD4+，CD8+，CD3+及NK水平。④记录观察组治疗期间出现的不良反应（头晕头痛、皮肤反应、胃肠道反应、肝肾毒素反应、疲劳乏力、白细胞减低）情况。

1.5 统计方法

采用SPSS 20.0统计学软件处理数据，符合正态分布的计量资料用（±s）表示，组间差异比较采用t检验；计数资料用[n(%)]表示，组间差异比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者肿瘤标志物水平比较

治疗前，两组患者细胞角蛋白19片段比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后2周，观察组细胞角蛋白19片断水平（6.56±1.67）ng/mL低于对照组的（10.52±1.61）ng/mL，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者细胞角蛋白19片段水平比较 [(±s)，ng/mL]Table 1 Comparison of cytokeratin 19 fragrments levels between the two groups of patients [(±s)，ng/mL]

表1 两组患者细胞角蛋白19片段水平比较 [(±s)，ng/mL]Table 1 Comparison of cytokeratin 19 fragrments levels between the two groups of patients [(±s)，ng/mL]

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2.2 两组患者治疗效果比较

观察组患者远处转移率8.57%及复发率14.29%均低于对照组的28.57%和51.43%；观察组治疗后1年及3年生存率为88.57%、68.57%均高于对照组的68.57%和42.86%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗效果比较 [n(%)]Table 2 Comparison of treatment effects between the two groups of patients [n(%)]

2.3 两组患者细胞免疫指标水平比较

治疗后，观察组CD4+水平（41.13±3.48）μl、CD3+水平（80.19±15.07）μl、NK水平（29.67±5.89）μl高于对照组，CD8+水平（23.01±3.07）μl低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者细胞免疫指标水平比较 [(±s)，μl]Table 3 Comparison of cellular immune index levels between the two groups of patients [(±s)，μl]

表3 两组患者细胞免疫指标水平比较 [(±s)，μl]Table 3 Comparison of cellular immune index levels between the two groups of patients [(±s)，μl]

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2.4 观察组治疗期间出现的不良反应情况

观察组治疗期间出现头晕头痛8.57%（3/35）、皮肤反应5.71%（2/35）、胃肠道反应11.43%（4/35）、肝肾毒素反应8.57%（3/35）以及疲劳乏力5.71%（2/35），白细胞减低11.43%（4/35）。其不良反应情况较少且轻微，安全性高。

3 讨论

食管癌是我国较常见的消化道肿瘤之一。其发病因素复杂，在地域、职业、饮食等因素上存在明显差异[5]。早期症状很少且不易察觉，随着疾病进展到了中晚期，患者将出明显的吞咽困难，进而营养不良、消瘦，严重影响患者的健康和生命安全。在临床实践中，根据患者肿瘤的部位、分期和自身情况，可选择手术治疗、放疗、化疗等治疗手段。

胸中上段食管癌的手术切除因空间狭小操作相对比较困难，如果肿瘤无其他广泛性的转移，且患者的身体状况允许，临床可以考虑进行根治性手术治疗。但由于大多数食管癌患者发现时已发展至中晚期，外科手术治疗效果存在一定的局限性[6-7]。术前新辅助放化疗可显著降低患者死亡风险，具有显著的病理降期作用，提高根治性切除率，最大限度地清除病灶，优化肿瘤控制效果[8-9]。本研究中，治疗后2周观察组细胞角蛋白19片断水平（6.56±1.67）ng/mL低于对照组的（10.52±1.61）ng/mL（P＜0.05），说明新辅助同步放化疗与食管癌根治术治疗能有效降低肿瘤标记物水平，促进恢复。紫杉醇是从紫杉类植物中提取的一种新型抗微管药物，具有良好的抗肿瘤作用，被大多数研究人员定义为最有效的天然抗癌药物，它能促进微管蛋白组装成微管，抑制微管解聚，使微管束排列异常，破坏纺锤体功能，导致细胞死亡[10-11]。奈达铂是新一代铂类抗肿瘤药物，作用机制同顺铂，且没有顺铂那样强烈的胃肠道不良反应以及高肾毒性[12]。肿瘤标记物通常存在于血清、细胞、尿液、体液或组织中，是肿瘤与宿主组织相互作用产生的活性物质，一定程度上能提示肿瘤的生长和存在。肿瘤标志物的检测对肿瘤的预防和早期诊断具有重要作用，可以为肿瘤的鉴别、分类和治疗提供依据[13]。放射治疗通过放射手段破坏肿瘤细胞的DNA结构，从而达到更好的治疗效果。术前新辅助放化疗可以提高疗效，因为放疗联合化疗后肿瘤细胞的敏感性可能会显著增强，因此，肿瘤细胞的自身细胞活力显著降低，病变的进展或形成受到抑制，最终有助于患者手术治疗效果更加明显[14-15]。

本研究中，观察组患者远处转移率8.57%及复发率14.29%均低于对照组的28.57%和51.43%（P＜0.05）；观察组治疗后1年及3年生存率为88.57%、68.57%均高于对照组的68.57%和42.86%（P＜0.05），说明新辅助同步放化疗与食管癌根治术治疗胸中上段食管癌能有效降低远处转移及复发率，提高生存率，提高治疗效果。食管癌根治术能彻底切除肿瘤，清除淋巴结，提高患者生存率，减少复发的可能性。术前辅助放化疗有利于抑制肿瘤进展，能杀灭淋巴结转移病灶，从而降低肿瘤分期，可显著降低死亡风险，病理降期效果突出，提高根治性切除率，最大程度根除病灶，优化肿瘤控制效果，延长患者生存时间[16]。

本研究中，治疗后，观察组CD4+水平（41.13±3.48）μl、CD3+水平（80.19±15.07）μl、NK水平（29.67±5.89）μl高于对照组，CD8+水平（23.01±3.07）μl低于对照组（P＜0.05），说明新辅助同步放化疗与食管癌根治术能有效改善患者的免疫功能，促进患者机体功能的恢复。其可能的机制在于术前新辅助同步放化疗可以抑制肿瘤细胞的活性，从而减少对机体功能的损害，促进免疫修复。经过放化疗的初步治疗，手术切除治疗可进行淋巴结清扫，彻底清除肿瘤病灶，对控制肿瘤生长、缓解临床症状、控制食管癌并发症具有积极意义[17]。奈达铂与紫杉醇联合应用于手术治疗前可大大提高疗效，但该试剂应在有丰富肿瘤化疗经验的医生的指导下使用，且有足够的策略支持可能的并发症处理。

观察组治疗期间出现头晕头痛8.57%（3/35）、皮肤反应5.71%（2/35）、胃肠道反应11.43%（4/35）、肝肾毒素反应8.57%（3/35）、疲劳乏力5.71%（2/35）以及白细胞减低11.43%（4/35），提示术前同步放化疗干预相对安全，产生的不良反应较少且程度可控。与患者调强适形放疗（靶剂量专一，适形性高，可保护敏感器官）和紫杉醇联合铂类化疗的安全性密切相关。在丁国强等[18]的研究中，术前采用新辅助放化疗治疗晚期食管鳞癌期间，出现头昏头痛患者占比7.5%，出现皮肤反应患者占比5.0%，出现胃肠道反应患者占比12.5%，出现肝肾毒素反应患者占比7.5%，出现疲劳乏力患者占比5.0%，与本次研究结果基本一致。

综上所述，新辅助同步放化疗与食管癌根治术治疗胸中上段食管癌疗效显著，有效降低肿瘤标志物水平，改善免疫细胞水平，促进机体恢复，且术前新辅助同步放化疗产生的不良反应较少，值得推广应用。