Hp阳性患者含铋剂四联疗法治疗失败的临床因素分析

黄玉林，徐桂华

厦门大学附属第一医院消化内科，福建厦门 361003

幽门螺杆菌(helicobacter pylori, Hp)是一种定植于人体胃上皮的革兰氏阴性菌，仅在人类间传播，是一种全球性的传染病，全球至少有50%以上人口感染或曾感染Hp，而在我国这一数据约为59%[1-3]。Hp发病与环境、生活习惯等多种因素相关，患者感染后可诱发胃体炎症、引起胃黏膜损伤或胃酸分泌过多导致胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等消化系统疾病[4-5]。临床治疗Hp阳性方法多样，常见经典三联疗法、含铋剂四联疗法等，经典三联疗法由两种抗菌药物和一种质子泵抑制剂组成，由抗菌药物直接消除Hp，由质子泵抑制剂提高胃内pH加强抗菌药物效力[6]。而含铋剂四联疗法则是在三联疗法的基础上增加一种铋剂。铋剂是一种黏膜保护剂，本身具有抗Hp作用，能减少Hp感染造成的胃损伤[7]。多项研究显示含铋剂四联疗法疗效优于经典三联治疗[8-9]。此外增加铋剂可以缩短疗程，因此含铋剂四联疗法具有更高经济优势[10]。含铋剂四联疗法有较高临床Hp根治率，但仍存在部分患者治疗失败，本研究回顾性分析2020年9月—2021年9月厦门大学附属第一医院就诊的495例Hp阳性患者临床资料，旨在探究含铋剂四联疗法失败原因，为临床治疗提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析本院就诊的495例Hp阳性患者临床资料，所有患者年龄≥14岁；符合《幽门螺杆菌感染基层诊疗指南(2019年)》诊断标准[3]，经13C或14CUBT、胃黏膜组织RUT、组织切片染色检测为Hp阳性或曾接受经典三联治疗根除失败；符合含铋剂四联疗法用药指征；自愿接受治疗；病历资料完整。且所有患者或监护人均对研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 依据《幽门螺杆菌感染基层诊疗指南(2019年)》选择含铋剂四联治疗方案治疗14 d；治疗方案如下。①抗菌药物：阿莫西林胶囊(国药准字H20003263)1 000 mg bid+克拉霉素片(国药准字H20063961)500 mg bid；②质子泵抑制剂：兰索拉唑肠溶胶囊(国药准字H10980035)30 mg bid；③铋剂：枸橼酸铋钾胶囊(国药准字H10920098)220 mg bid。

1.2.2 研究资料及检测方法 收集并比较两组患者的性别(男、女)、年龄(14～24岁、25～59岁、≥60岁)、抽烟史(有、无)、酗酒史(有、无)、胃癌家族史(有、无)、用药依从性(高、中、低)、家庭成员Hp阳性(是、否)、根除失败史(有、无)资料。①抽烟史：根据世界卫生组织定义每天吸卷烟≥1支或持续时间≥6个月判定为吸烟者[11]；②酗酒史：根据世界卫生组织定义男性摄入酒精≥61 g/d，女性摄入酒精≥41 g/d判定为酗酒[12]；③用药依从性：采用Morisky用药依从性问卷(Morisky Medication Adherence Scale，MMAS-8)评估，该量表总分范围0～8分，0～5分为依从性低，6～7分为依从性中，8分为依从性高[13]。

1.3 观察指标

两组患者采用含铋剂四联治疗方案治疗14 d，停药后4周返院复查13C-UBT，根据复查结果是否为Hp阴性分为成功组(n=443)和失败组(n=52)，比较两组之间的临床资料，对于差异有统计学意义的因素展开Logistic回归分析。

复查结果判定：患者清晨空腹服用核素13C的尿素胶囊进行13C-UBT，根据《幽门螺杆菌-尿素呼气试验临床应用专家共识(2020)年》结果判读标准判定患者复查结果是否为Hp阴性[14]。

1.4 统计方法

采用SPSS 24.0统计学软件处理数据，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验；采用Logistic回归分析多因素，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者研究资料比较

495例患者，复查结果为Hp阴性443例，占比89.49%，结果为阳性52例，占比10.51%两组患者的年龄、酗酒史、用药依从性、家庭成员Hp阳性、根除失败史比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者研究资料对比[n(%)]Table 1 Comparison of the study data between the two groups of patients[n(%)]

2.2 Hp阳性患者使用含铋剂四联疗法治疗失败的多因素Logistic回归分析

经Logistic回归分析显示，年龄≥60岁、存在家庭成员Hp阳性、存在根除失败史、用药依从性低为Hp阳性患者使用含铋剂四联疗法治疗失败的独立危险因素(P＜0.05)。见表2。

表2 Hp阳性患者使用含铋剂四联疗法治疗失败多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of treatment failure with bismuth-containing quadruple therapy

3 讨论

Hp感染已成为全球公共卫生问题，多种研究显示其可增加胃癌[15]、冠心病[16]等疾病的发生风险，因此预防Hp感染、研究有效根治Hp的方法迫在眉睫。根据《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》指示含铋剂四联疗法已成为主要根除Hp治疗方案[17]。本研究回顾本院495例Hp患者病历，发现含铋剂四联疗法根治率为89.49%，低于指南给出的方案中90%～95%的根治率，但与王一倩等[18]研究结果中89.13%近似。对病历资料进行根治失败影响因素分析，得到年龄≥60岁、存在家庭成员Hp阳性、用药依从性低、存在根除失败史为Hp阳性患者使用含铋剂四联疗法治疗失败的独立危险因素(OR=3.842、2.872、3.975、3.999，P＜0.05)。

Hp是革兰氏染色阴性菌，其定植于胃上皮，可产生细胞毒素相关蛋白，导致炎症产生，通过诱导氧化作用，损伤上皮，导致溃疡发生。屈姝均等[19]的研究中显示，老年人为Hp易感人群。老年患者根治失效分析原因如下：①老年患者多合并糖尿病、心脑血管疾病，其服用的许多降糖、调脂、抗凝等药物常见不良反应多集中于胃部不适，一定程度上可造成胃部损伤，而且多种药物之间可能存在拮抗作用而降低药物疗效；②老年患者消化功能下降胃黏膜萎缩，胃内pH更低，有利于Hp增殖，因此即使用同样质子泵抑制剂改善胃内pH，老年患者仍难获得同样根治效果；③老年患者普遍对抗菌药物敏感性更差，初次根治更可能因为体内Hp耐药导致根治失败。这提示临床在针对老年感染者治疗时应增加胃镜检查，观察胃黏膜情况，以辅助制订更好的方案。

临床研究已阐明Hp主要传播方式为胃-口、口-口、粪-口传播，其中因为共同进食感染Hp最为常见，中国传统饮食习惯少见分餐，因此Hp感染常存在家庭聚集出现。若在行根治治疗的同时未注意分餐，则可能存在家庭成员间交叉感染的风险，导致根治失败，因此对于感染患者在给出药物治疗的同时，应提醒其家属进行Hp筛查，以避免交叉感染、根治失败。

临床经典根治方法为三联根治，其效果具有一定局限性，部分患者存在根治失败更换四联根治的情况，更有甚者为四联根治失效换方案补救，其主要原因集中于抗菌药物耐药，可知既往存在根治失败的患者对常见抗菌药物敏感性不足。在聂尚姝等[20]的研究中显示存在大环内酯类用药史可降低含克拉霉素的四联疗法根治率。这提醒临床治疗时应注意患者既往根治方案，清晰患者抗生素用药史，避免重复选择药物，易导致继发耐药性，如果条件允许，宜对既往存在根治失败患者增加细菌培养及药敏试验以选择有效根治方案。

许多Hp感染患者并未有明显生理不适，因此对Hp治疗重视不足，而且四联治疗每日服用药物较多，部分患者可能存在漏服、错服用药依从性较差的情况，这不利于Hp根治治疗，可导致根治失效。王芳等[21]的研究结果显示掌握Hp相关知识的患者依从性更好，这提醒临床医生在给予药物根治治疗的同时，应加强Hp感染者疾病知识普及，以避免未遵医嘱用药导致的根治失败。

综上所述，年龄≥60岁、存在家庭成员Hp阳性、存在根除失败史、用药依从性低为Hp阳性患者使用含铋剂四联疗法治疗失败的危险因素，临床治疗应针对存在上述情况患者采取针对性措施，以避免根治失败。