达格列净对肾脏和心血管保护效应研究进展

王文静 郑文斐 李胜男 刘 乾

山东中医药大学第二附属医院内分泌科，山东济南 250001

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是以高血糖为主要特征，由胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌受损引发的一种代谢性疾病。到2045 年全球预计有7 亿DM 患者，已成为严重的公共卫生问题[1]。DM 的发生发展常伴随各种并发症，包括：DM 微血管并发症[如糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）]、大血管并发症[如心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）]和糖尿病周围神经病变等，其中比较常见的、预后不良的是DKD 和CVD。CVD 是全世界死亡的主要原因，造成严重的经济负担[2]，而DKD 是CVD 的重要危险因素，近年来DKD 的发病率也呈逐年上升趋势[3]。DM 及其并发症给患者生命健康带来严峻挑战，也给家庭和社会造成巨大经济负担。提高血糖达标率，降低并发症发生风险，合理选择对DM、肾病及心血管均获益的药物意义重大。

SGLT 是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白，拥有众多家族成员，其中最为重要的是SGLT1 和SGLT2。SGLT1主要分布在小肠、心、脑，负责介导葡萄糖在小肠等部位的吸收；SGLT2 主要分布在肾脏近曲小管，作为一种低亲和力转运蛋白，SGLT2 能吸收90%以上肾脏原尿滤过液中的葡萄糖[4-5]。因此，SGLT2 直接参与人体肾脏糖代谢，作用显著。达格列净是全球第一个获准上市的SGLT2i，2017 年在我国批准上市[4]，其降糖疗效稳定，近年来成为DM 防治研究的热点。达格列净通过抑制肾小管中钠-葡萄糖协同转运蛋白，抑制钠和葡萄糖在肾小管中的重吸收，降低肾糖阈，促进葡萄糖从尿液排泄，还能增加雌激素、肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的兴奋性从而达到降糖的目的[6]。其作用不受胰岛素敏感性、胰岛β 细胞功能影响；非胰岛素依赖性作用机制可以避免胰岛素抵抗的影响，亦可以避免胰岛β 细胞因过度刺激分泌导致胰岛功能减退，具有潜在胰岛β 细胞保护功能[7]。除了降低血糖，更为重要的是，可以降低心血管事件的风险并表现出良好的肾脏保护作用。达格列净对肾脏、心血管保护作用的潜在机制是多方面的。基于此，本文对其保护效应及可能机制进行综述。

1 达格列净的肾脏保护作用

1.1 保护效应

达格列净保护肾脏具有广阔的前景，临床和实验研究均证实无论是否患有DM，肾脏病患者应用达格列净可在减少蛋白尿和改善肾脏结局上获益。DECLARE-TIMI58 试验证实，达格列净可有效改善肾功能，微量白蛋白尿可以改善到正常白蛋白尿（HR=1.35，95%CI：1.24～1.47），大量白蛋白尿可以改善到微量白蛋白尿或正常白蛋白尿（HR=1.55，95%CI：1.34～1.80）[8-9]。DAPA-CKD 试验对有或无2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的CKD 患者进行了达格列净的远期有效性和安全性评价，发现在标准治疗基础上加用达格列净主要终点绝对风险降低5.3%，全因死亡风险下降31%[10]；同时，使用达格列净治疗的患者由于心力衰竭或因心脏疾病死亡而导致的住院危险降低[11-12]。另一项荟萃分析表明，SGLT2i 可使肾脏疾病进展的风险下降45%[13]。上述结果表明，达格列净能降低蛋白尿、改善肾脏结局，对多个阶段的肾脏都有保护作用，但与降糖作用无关。

1.2 效应机制

达格列净对肾脏保护作用的机制至今仍未被充分阐明，其潜在的机制是多方面的。有研究表明，达格列净能降低血清金属蛋白酶组织抑制剂-1、转化生长因子-β1 水平[14]。这些因子是纤维化主要标志物，提示达格列净可能通过改善肾脏纤维化来降低蛋白尿。DM 中肾组织的炎症反应增强，该反应可能由氧化应激导致，达格列净可介导NF-κB 信号通路，降低P65 和单核细胞趋化蛋白-1 水平，影响炎症反应和氧化应激进而缓解DM 相关肾小球硬化和纤维化进展[15-16]。DKD 的发生可能与线粒体功能障碍有关，而达格列净可提高人肾皮质近曲小管上皮细胞中的棕榈酸诱发的线粒体膜电位，对线粒体的形态有一定的保护作用进而改善线粒体功能对肾脏进行保护[17]。此外，达格列净还可抑制TLRs/MyD88 通路调节固有免疫并发挥抗凋亡和促自噬的作用，从而缓解肾损伤[18]。

DKD 患者近曲小管中，钠和葡萄糖的重吸收增多，而超滤液中钠和葡萄糖向致密斑的转送降低，球管反馈失调引起肾入球小动脉扩张，肾血流量和肾小球滤过率升高，高灌注、高压力、高滤过状态会引起血管压力的增大，从而造成内皮细胞的损害，基底膜增厚，使肾小球损伤[19]。达格列净可通过阻断肾小管重吸收，促进钠转运至致密斑，使其达到调节球管平衡、缓解肾小球超滤过、降低肾小球压、降低蛋白尿的作用[20-22]。

总之，达格列净通过抗纤维化、抗感染、抗氧化应激，改善线粒体功能，调节自噬，恢复球管平衡，从而减少肾小球损伤，改善肾脏结局，这些良好的血流动力学变化使达格列净能够有效地防止因DM 和其他原因引起的肾损害。

2 达格列净的心血管保护作用

2.1 保护效应

达格列净对心血管系统的益处很大。研究显示，使用SGLT2i 治疗可减轻体重（1.5～3.5 kg）[23]，这与其导致的快速渗透性利尿和相应的热量减少有关。体重下降后，肥胖也会得到缓解，特别是腹部脂肪减少，可以减轻胰岛素抵抗，并能改善体内脂质分布和尿酸水平。同时，达格列净可降低收缩压2.6～6.4 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[24]，SGLT2i 能减轻患者的前后负荷，造成容积的缩小，使患者的血压下降，提供心肾保护。

达格列净可改善心血管结局。2019 年完成的DAPA-HF 试验是首个使用SGLT2i 对射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者进行治疗的研究，结果显示，标准治疗联合使用达格列净可有效降低HFrEF 患者心血管死亡风险（HR=0.82，95%CI：0.69～0.98，P=0.03）和心力衰竭恶化风险（HR=0.70，95%CI：0.59～0.83，P＜0.001），有无DM 患者均获益[25-26]。左室射血分数低下是心力衰竭患者预后不良的独立危险因素，DAPH-HF 试验事后分析显示，左室射血分数越低，达格列净的获益越大[27]。

《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》[28]推荐无论糖化水平是否达标，T2DM 合并心力衰竭或慢性肾病患者建议首先联合SGLT-2i 或GLP-1RA（A）；糖化血红蛋白水平不达标时，SGLT-2i 或GLP-1RA均是主要联合用药（B）。《2021 ESC 急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[29]首次将SGLT2i 纳入HFrEF 的基础治疗方案，并作为Ⅰ类推荐。《2022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》推荐对于有症状的慢性HFrEF 患者，无论是否存在T2DM，推荐使用SGLT2i 来降低心力衰竭住院和心血管死亡率[30]。

2.2 效应机制

达格列净可通过多种途径对心血管发挥多重保护作用，避免患者心血管系统损伤。研究提示，达格列净具有良好的渗透性利尿效果，能降低患者的血压、血容量，降低心脏前后负荷，缓解心室重构[31]。在心肌缺血模型中，达格列净能显著增加M2 巨噬细胞的活性，降低成纤维细胞分化、胶原蛋白合成，具有显著的抗心脏纤维化作用[31]，延缓了心脏的不良重塑。氧化应激和炎症均是导致心力衰竭的重要病理生理学改变[32]。研究证实，达格列净可使血浆氧化应激重要生物标志物8-前列腺素F2α 水平显著降低[33]。Leng等[34]研究发现，达格列净能降低DM 患者NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白3 的炎症反应，减轻动脉粥样硬化病变的形成并增加病变的稳定性。

达格列净可以调节心脏能量代谢，改善能量供应。生理条件下，心脏供能主要依靠脂肪酸氧化，少量ATP 由葡萄糖产生。在心力衰竭患者中，脂肪酸的氧化受影响，酮体成为心肌细胞中ATP 有效来源。达格列净可增加肝脏酮体的合成，促进心肌的能量代谢，有助于心脏功能的改善[35]。Uthman 等[36]研究表明，达格列净能抑制小鼠心肌细胞Na+-H+交换蛋白，升高线粒体中Ca2+浓度，改善心肌收缩功能。

总的来说，达格列净的心血管获益显著。达格列净通过渗透性利尿、减重、降压、降脂、降尿酸等作用，显著减少了心血管不良结局的发生；并且通过抗纤维化、抗感染、抗氧化应激，改善了心肌不良重塑、心肌能量代谢及心脏收缩功能等，有效保护了心血管，对心脏有益。

3 小结

达格列净作为一种高度选择性的SGLT2i，不仅可用于治疗T2DM，而且对肾脏和心血管具有较好的应用价值。达格列净对肾脏及心血管具有保护作用，获益也是多方面的，这些都归因于其直接和/或间接的多靶点调控作用。因此，达格列净不仅是降糖药，更有望成为治疗DKD 和CVD 的理想药物。随着对达格列净作用机制的不断研究和探索，更多的患者可从中受益。