肠道菌群对2 型糖尿病及糖尿病足发生发展的影响

王嘉霖 王玉晴 黄晓停 周明眉 赵 诚

1.上海中医药大学研究生院，上海 201203；2.上海中医药大学交叉科学研究院，上海 201203；3.上海中医药大学附属上海市中西医结合医院脉管病科，上海 200082

人体肠道内有超过十万亿个的菌群，其与机体之间相互作用所组成的生态系统，称为肠道微生态。肠道微生物群对于人类宿主的代谢健康有所帮助，其异常状态与多种常见代谢疾病的发病机制相关，如肥胖、2 型糖尿病、2 型糖尿病并发症、非酒精性肝病、心脏代谢性疾病和营养不良等[1]。肠道微生物群参与宿主的生活方式和遗传活动[2]，可以调节大约10%的宿主转录组，尤其是那些与免疫、细胞增殖和代谢有关的基因，它影响宿主许多重要的功能，如能量代谢、营养吸收和黏膜屏障保护等[1,3]。

在整个生命过程中，微生物群数量越丰富、越多样化，就越能抵御外部威胁。事实上，肠道微生物群是一个不断变化的生态系统，它参与了营养物质的代谢和吸收，同时还可以抵御致病菌、诱导免疫、保护内环境的稳定等作用[4-5]。一般肠道各菌属长期处在健康的正平衡状态，稳定的肠道菌群在抵抗病原微生物和维持肠道免疫防御功能等方面具有非常重要的意义，当一些药物和食物的使用加上饮食习惯等影响肠道的因素发生变化后，可能会破坏肠道益生菌与有害菌的平衡关系，健康的肠道生态平衡被打乱，会通过代谢、炎症和免疫等途径引起各种不同疾病，如促进2 型糖尿病等代谢性疾病的产生甚至恶化[6-8]。而有某些菌种如益生菌，能够直接缓解人体代谢紊乱，抑制2 型糖尿病及糖尿病足的进一步发展。

2 型糖尿病足是2 型糖尿病患者肢体远端血管病变、神经病变等因素导致的严重慢性并发症之一，其发病机制有神经病变、缺血及感染，其涉及环境、遗传、血糖、晚期糖基化终末产物等不同因素。患者体内持续的高糖高脂状态，导致基底膜增厚、毛细血管阻塞等，使其加速动脉粥样硬化的发生发展，同时2型糖尿病病理条件下发生的氧化应激同样会诱发多元醇通路障碍、晚期糖基化终末产物形成等一系列与2 型糖尿病血管和神经病变密切相关的途径，如代谢紊乱、高血糖、高脂血症和其他致病因素等，使得2型糖尿病患者周围神经损伤和动脉粥样硬化，导致血管腔狭窄或阻塞、毛细血管内皮细胞损伤和增殖[9]，使患者下肢血管与神经受损，促进2 型糖尿病足的发生发展。

肠道菌群研究对2 型糖尿病及2 型糖尿病足在内的一系列防治和研究是一个新的探索发现。本文将近年来关于肠道菌群在此类疾病发生发展影响的研究作一综述。

1 肠道菌群失衡与2 型糖尿病的发生发展互为因果

肠道微生物群在人类健康和疾病中的重要作用能够表明，使用益生菌和益生元、饮食等方式来调控微生物组成可能是一种新的治疗方法。合理补充益生菌或益生元可调节宿主肠道微生态平衡，从而改善机体能量代谢、减轻低水平慢性炎症。肠道菌群通过短链脂肪酸代谢、胆汁酸代谢、支链氨基酸代谢、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）分泌等途径与2 型糖尿病的发生相关联，调节肠道菌群能明显改善胰岛素抵抗，缓解2 型糖尿病，这为该疾病的防治提供了新思路、新靶点。

2 型糖尿病患者肠道菌群功能的改变可能会引发肠道微生态的中度失衡。体内产丁酸细菌丰度的下降会引起硫酸盐还原及氧化应激抵抗的生物聚集，导致炎症反应[10-11]。研究显示，2 型糖尿病患者体内菌群与健康人群存在明显差异[12]。2 型糖尿病患者体内梭状芽孢杆菌和厚壁菌的比例显著低于健康人群；而伴随机体糖耐量的降低，拟杆菌与大肠埃希菌的比值有所升高[13]，证实了在2 型糖尿病的发生发展过程中，肠道菌群存着一定的失衡。

有关肠道菌群影响2 型糖尿病发生发展机制的研究主要集中在炎症和能量储存[14]。2 型糖尿病患者服用乳酸菌后，血液中谷胱甘肽氧化物酶和歧化酶活力增加，体内血糖的浓度较未服用时明显下降，提示菌群对于血糖的改变非常显著。与非2 型糖尿病患者比较，2 型糖尿病患者LPS 表达水平更高，因为LPS会促进细胞内炎症因子的表达，这可能是诱发2 型糖尿病的原因之一[15-16]。由此可见，肠道菌群失衡可能促进LPS 等促炎因子和抑制抗炎因子的表达，诱发炎症反应，进一步加重2 型糖尿病的发展。

1.1 肠道菌群对血糖的影响

有证据表明[17]，肠道菌群会对2 型糖尿病降糖药的吸收产生有利作用，降糖药也可以通过改变肠道微生物群调节人体，其对人体能量平衡与糖代谢有着明显改善的作用。人体肠道内的L 细胞可以产生一种肠促胰岛素激素-1，会对宿主的饮食摄入产生影响[18]，它能推动人体胰腺β 细胞诱导的胰岛素，达到阻抑高血糖素分泌的目的，对于血糖的控制起关键作用。胆汁酸通过转化生长因子，使肠促胰岛素激素-1 水平降低和活性减弱，以此发挥降血糖作用，同时保护胰岛细胞免受糖毒性和其他炎症损伤[19-20]。

1.2 肠道菌群对脂代谢的影响

研究表明，无论在小鼠还是人类体内，血液和组织中的脂质代谢和脂质水平都会受到肠道微生物群的影响[21]。与血脂异常相关的代谢性疾病，都与肠道微生物群的变化有关[22]。肠道菌群对宿主脂质代谢的影响可能会通过代谢产物，如胆汁酸和短链脂肪酸及细菌衍生的促炎因子[23]，与G 蛋白偶联胆汁酸受体5 共同影响宿主的脂质代谢[24]。

胆汁酸参与了脂溶性维生素和脂类的吸收，在脂类、葡萄糖的代谢和能量消耗中有重要作用，胆汁酸受体法尼酯X 受体可以维持内环境的稳定和调节各种代谢物质。G 蛋白偶联胆汁酸受体5 和法尼酯X 受体两个信号通路是重要的胆汁酸合成调节因子，也是维持葡萄糖稳态的相关代谢调节因子。调控肠道菌群可影响胆汁酸的生成，已被证明可以改善人体代谢功能，可能成为新的2 型糖尿病的治疗靶点[20,23]。

糖脂代谢紊乱除了影响血管内皮的细胞功能，还会因为动脉粥样硬化的发展加速而形成微血管病变合并症。因此，在对2 型糖尿病患者的治疗上，不止要注意对糖的控制，也应重视对脂肪代谢的调控。

2 2 型糖尿病足的危险因素及与肠道菌群的相关性

2.1 2 型糖尿病足的危险因素

糖尿病足溃疡伤口的修复会受到机体本身高糖状态引发的炎症反应的影响，研究显示，由高血糖引发的代谢异常会导致神经病变反应[25-26]。神经病变的起源有多种不同因素，如2 型糖尿病前神经病变、蛋白激酶C 途径的激活和乳酸的代谢异常。神经组织抗体和神经生长因子的产生，会导致细胞内晚期糖基化终产物水平的升高，蛋白激酶C 激活则是高血糖神经损伤的主要机制，而在2 型糖尿病患者中，伤口愈合过程受到影响时，首先是纤维蛋白溶解减少和细胞因子失衡，导致伤口愈合的过程发生改变，由于高血糖、2 型糖尿病患者的成纤维细胞和角化细胞的迁移及增殖能力降低。细胞迁移异常导致2 型糖尿病创面再上皮化不足，影响愈合过程[9]。

2 型糖尿病患者皮肤损伤与血糖高度相关，有学者[27]对巴西403 例2 型糖尿病患者进行研究并评估患者皮肤病和血糖控制情况，研究显示，94%血糖缺乏控制的患者合并某种皮肤病。2 型糖尿病某些机制能影响皮肤的改变，达到病理性的高血糖会抑制角质细胞增殖和迁移、蛋白质生物合成、诱导内皮细胞凋亡等来影响皮肤稳态。

患者持续的高血糖水平可导致全身多部位神经和血管损伤，长期高糖状态会激活多元醇葡萄糖代谢途径，导致受损血管神经组织细胞中毒性代谢物增加，导致上皮细胞功能障碍。此外，白细胞功能也会因为高血糖使免疫功能受损，对患者足部溃疡的愈合造成影响。

2.2 肠道菌群与糖尿病足危险因素的关联

肠道菌群可以影响脂质代谢、炎症反应和血尿酸等2 型糖尿病足危险因素，干预2 型糖尿病足的发生、发展及预后。炎症与该病息息相关，肠道微生物利用色氨酸内源性所产生的吲哚丙酸对2 型糖尿病患者的炎症治疗有很好的效果，吲哚丙酸被肠道上皮细胞吸收转移到循环系统中，可以改善葡萄糖代谢，具有抗氧化和抗炎作用，是2 型糖尿病潜在的生物标志物，并通过维持β 细胞功能发挥保护作用[28]。

细胞因子、蛋白酶、生长因子甚至细胞和细胞外成分都对伤口的愈合过程起重要作用。在高糖状态下，容易出现血管和神经方面病变，2 型糖尿病足患者更是如此，而肠道菌群可以调节异常的血糖水平。有学者[29]研究了2 型糖尿病伤口愈合受损中NOTCH 信号通路的潜在作用，在2 型糖尿病小鼠和对照小鼠的伤口愈合实验中发现，高葡萄糖水平能够显著抑制角质细胞的迁移及高密度脂蛋白的形成，强调了NOTCH信号对2 型糖尿病创伤愈合中所必需的细胞功能的影响[30]。综上所述，NOTCH 抑制剂能改善肠道菌群和由高血糖抑制的肉芽生长、增殖和血管生成来显著促进伤口愈合。

2.3 肠道菌群治疗糖尿病足的可行性

证据表明，益生菌可能在新陈代谢、免疫调节、伤口愈合及各种炎症性和感染性疾病中发挥重要作用[30]。此外，益生菌还可以作为当代治疗策略或作为常规治疗方法的补充。直到今天，需要更多的研究数据来支持口服或局部使用益生菌治疗皮肤和肠道相关疾病的临床应用，以支持临床试验。微生物的生物负担被认为是造成伤口感染愈合障碍的原因，超过50%的糖尿病足一旦出现就会感染[30-32]。

近年来，证据表明[33]，在包括糖尿病足溃疡在内的各种疾病的伤口愈合和感染中使用益生菌是有关联的。Hill 等[33]证实，局部使用益生菌可改善糖尿病足患者的伤口愈合。表明益生菌可以通过加速伤口愈合过程安全地用于治疗感染的糖尿病伤口。Ohseni 等[34]研究结果显示，益生菌对溃疡的大小、血糖控制水平、胆固醇、血浆一氧化氮、支持糖尿病伤口愈合机制的总抗氧化能力都有显著效果。

由于全球糖尿病足溃疡患者的抗菌素耐药性问题日益严重，临床科学家也强烈建议，将益生菌与现有治疗药物结合使用将使糖尿病患者感到振奋[35]。

3 小结

肠道微生物平衡对于维持人体的健康至关重要，特别是作为与人体共生的一个重要因素，它会时刻影响宿主的能量代谢和免疫状态，对于2 型糖尿病及其并发症的意义重大。与其他控制2 型糖尿病的方法比较，通过摄入益生菌等方法调整肠道菌群，对于2 型糖尿病及其并发症的防治是一种很有前景的策略。特别是属于乳杆菌和双歧杆菌的菌株，对2 型糖尿病预防、进展和症状改善具有重要意义[36]。目前肠道菌群在现代医学临床上的应用并不广泛，从肠道菌群方向治疗2 型糖尿病的案例较少，缺乏具体治疗方案。随着宏基因组和代谢组学等技术的应用，使人们对肠道菌群对2 型糖尿病及2 型糖尿病足发病机制的影响有更深入的了解，能够更明确、更详细地了解微生物群组成、代谢及其与2 型糖尿病及2 型糖尿病足之间的关系，为治疗实践提供指导和依据。