中医药治疗慢性萎缩性胃炎的相关信号通路研究进展

蒋玉萍 刘伟锋 吴姗姗 温智稀

1.广西中医药大学附属国际壮医医院明秀分院门诊部，广西南宁 530000；2.广西中医药大学附属国际壮医医院脾胃肝病科，广西南宁 530201；3.广西中医药大学附属国际壮医医院风湿病科，广西南宁 530201；4.广西中医药大学附属国际壮医医院疼痛科，广西南宁 530201

慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是指胃黏膜上皮细胞反复受到炎症刺激，引起胃黏膜固有腺体的减少，伴或不伴有纤维化替代、肠腺化生和/或假幽门腺化生的一种慢性胃部疾病。临床表现为腹痛、腹胀，食欲不振，贫血，消瘦及腹泻等。既往研究证实[1-4]，CAG 常见于老年人，70%以上的CAG 患者年龄在40 岁以上，50 岁以上发生胃黏膜萎缩约有50%，导致癌变的发生率高达3%～8%，是我国恶性肿瘤致死的第三大原因。现代医学治疗CAG 常采用抑酸护胃、抗幽门螺杆菌等治疗，具有疗效的局限性。中医药能显著改善患者症状，提高患者机体免疫力以进一步提高患者生活质量，延缓甚至逆转其发展趋势[5]。

信号通路是指细胞内发生某种反应，相关信号可从细胞外向细胞内传递信息以引发相关靶基因的转录，进而调控细胞的增殖、活化、凋亡及转化等。因此，调控相互关联的通路对防治CAG 的发生发展具有重要的作用，其涉及的相关通路包括核因子κB（nuclear factorkappa-B，NF-κB）、转化生长因子β1/Smad（TGFβ1/Smad）、刺猬（Hedgehog，Hh）、B 淋巴细胞瘤-2/凋亡蛋白（B-cell lymphoma-2/Associated X，Bcl-2/Bax）、Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）、磷脂酰肌醇3-激酶/ 蛋白激酶B（phosphoinositide 3 kinase/protein B，PI3K/Akt）。本文就中医药干预CAG 的相互关联的通路进行综述。

1 中医药对CAG 的认识

中医学上并没有CAG 病名，根据其症状及体征将其归属于“胃脘痛”“痞症”“嘈杂”等范畴，临床表现差异大，其多因体虚弱、脾胃虚弱兼感受外邪、内伤饮食、情志失调等因素损伤脾胃，导致脾气虚、胃气虚、胃阴虚或脾胃气阴两虚等脾胃虚弱等症侯，引发脾胃运化功能失调，中焦气机不利以致CAG 的发生发展，甚至进一步恶化成胃癌。本病病位在胃，与肝、脾关系较为密切，病机多以脾胃虚弱为本，胃络瘀阻为标。

各名老中医医家对CAG 的病因病机的各有不同的认识，郝海蓉等[6]认为气虚血瘀是CAG 主要病机，脾气虚弱是其发病基础，血瘀是其主要病因，肝气不疏贯穿其全过程。任顺平认为CAG 主要病机是脾胃虚弱，运化失司，痰湿内生，并气滞血瘀、郁热、病性是本虚标实[7]。刘铁军认为CAG 主要病机是脾胃虚弱、阳气虚衰、毒损胃络、肝失疏泄、邪郁胃络，脾胃虚弱为本，外邪、寒热、湿瘀为标[8]。李桂贤认为本病为外邪侵袭、饮食不节、情志不畅、脾胃虚弱等，病位以脾、胃为中心，以本虚标实、虚实夹杂为主[9]。单兆伟认为本病以脾胃虚弱是本病的病理之本，胃络瘀阻为其标，气滞是本病的核心[10]。周仲瑛[11]亦认为肝、肾、胃三脏阴津亏损乃是CAG 的成因。

2 中医药调控CAG 的相关信号通路的研究进展

2.1 中医药调控NF-κB 信号通路治疗CAG

NF-κB 是真核细胞转录因子Rel 家族成员之一，包括p50/NF-κB1、p50/NF-κB2、Rel A、Rel B、C-Rel等5 种成员。这5 种成员末端均有约300 个Rel 同源结构域的氨基酸，可介导Rel 蛋白形成二聚体，使NF-κB 与靶基因DNA 相互结合。在正常情况下，细胞质中的NF-κB 处于静止状态，可与IκB 相结合成三聚体复合物。当细胞或机体受到炎症或自身免疫、氧化应激等刺激时，IkK 激酶使IkB 磷酸化，使之从IκB/p50/ p65 异源三聚体分离，转移到细胞核内，与DNA 结合以启动或增强了相关基因的转录。李婷等[12]研究显示胁腹宁颗粒对CAG 大鼠胃黏膜有修复作用，可显著降低NF-κB、白介素（interleukin）8、10 含量，表明胁腹宁颗粒可抑制NF-κB 通路治疗CAG。华秋雯等[13]研究证实石丹颗粒对CAG 伴异常增生模型大鼠胃黏膜有修复作用，降低胃组织NF-κB p65、IκB 激酶-β 表达。林翔英等[14]发现健脾清化散瘀饮可显著改善CAG 大鼠胃黏膜组织萎缩和炎症程度，促进胃黏膜组织病理改变，其机制与降低胃黏膜组织中NF-κB、Wnt/β-catenin、NOX2 表达相关。潘俊娣等[15]证实了胃苏颗粒联合替普瑞酮可显著改善CAG患者的胃黏膜病理及临床症状，降低胃黏膜NF-κB mRNA 及提高TFF2 mRNA 表达。白芍苷可显著降低胃癌细胞胞核NF-κB 基因及蛋白的表达，抑制胃癌细胞的增殖、活化，促进其凋亡，从而起到CAG 的防治作用[16]。黄芩素可降低CAG 大鼠NF-κB、IL-8、COX-2含量，阻断胃黏膜长期、反复的慢性炎症的损伤，从而延缓甚至逆转CAG 的保护作用[17]。

2.2 中医药调控TGF-β1/Smad 信号通路治疗CAG

TGF-β1 是转化生长因子-β 家族中的一员，是CAG 最重要的细胞因子。而Smad 蛋白是TGF-β1 通路中主要的胞内效应分子，是TGF-β1 跨膜传细胞核的下游底物。正常情况下，TGF-β1 在机体或细胞内的表达微乎其微，但当机体或细胞发生炎症细胞、缺氧微环境、Hp 感染等合成，释放TGF-β1，使其表达量则明显增加，Smad 蛋白磷酸化，将TGF-β1 信号转移至细胞核内以激活TGF-β1/Smad 通路。

研究显示[18]，半夏泻心汤可减轻Hp 感染所致胃黏膜细胞的损伤，其机制可能与调控TGF-β1/Smad通路有关，从而对胃黏膜上皮细胞起到保护作用。黄连温胆汤联合四联疗法治疗脾胃湿热型幽门螺杆菌感染的相关性CAG 可有效调节胃黏膜TGF-β1、Smad3 蛋白，以减轻炎症反应[19]。七方胃痛颗粒可上调E-钙黏附蛋白（E-Cadherin，E-cad）表达，下调ZEB2 及Vimentin 表达以抑制上皮间充质转化，其机制可能与抑制TGF-β1/Smad 信号通路有关[20]。胃痞消可通过拮抗TGF-β1/Smad 通路下调上皮细胞间质表型标志物E-cad 的表达，进一步促进上皮表型标志物β-catenin 的表达，延缓胃癌前病变向胃癌过渡，从而达到逆转癌变的早期作用[21]。

2.3 中医药调控Hedgehog 信号通路治疗CAG

Hedgehog 信号通路是一条通过介导细胞表面的纤毛向细胞内传导的通路，主要包括Shh、Ihh、Dhh 3种配体，其中Shh、Ihh 两种配体是主要作用于机体的胃腺体。若机体缺乏Shh、Ihh 两种配体中任意一种，受体Ptch 与Smo 均处于结合状态，难以影响纤毛向细胞内进行转导。当受到外界因素的刺激时，Hedgehog信号通路异常激活，则会导致促进CAG-胃部肿瘤的发生。

研究显示[22]，通过Western Blot、RT-PCR 及免疫组化测定发现黄芪、三七可显著改善CAG 大鼠的Purmorphamine、Shh、Smo、Ptch、Gli-1 蛋白及mRNA 表达，激活Hedgehog 信号通路调节胃部炎症微环境。李思汉等[23]研究发现健脾清化舒络中药可激活Sonic Hedgehog 信号通路，调节血清中IL-1β、GAS 含量，可有效改善CAG 大鼠胃黏膜组织病理的改变。赵唯含等[24]研究提示益气活血法可促进GAS、Shh、Purmorphamine、Ptch、Smo 蛋白含量，进一步证实了益气活血法可激活Hedgehog 信号通路以降低胃黏膜肌层增厚，抑制肠化生，对萎缩性胃炎癌前病变大鼠胃黏膜具有保护作用。黄芪甲苷、人参皂苷对CAG 大鼠病理情况均有不同程度的改善作用，抑制萎缩和炎症的发生，其机制与激活Hedgehog 信号通路息息相关[25]。陈露等[26]研究证实了萎胃康可显著降低CAG 大手术胃黏膜Gli1、Gli2、Gli3 蛋白的表达，以改善大鼠胃黏膜病变。

2.4 中医药调控Wnt/β-catenin 信号通路治疗CAG

Wnt 通路的主要成员包括Wnt 分泌蛋白、β-catenin、APC 等蛋白，其中β-catenin 是Wnt 通路下游转导通路的关键组成部分。正常状态下，β-catenin降解复合体GSK-3β、CK1、APC、Axin 等，促使生成与降解处于一种动态平衡，维持细胞的生理状态；当β-catenin 降解复合体遭到破坏时，则β-catenin 在细胞内出现堆积现象，从而诱导下游途径以引起特异靶基因的转录，加速CAG 转化成胃癌。

康建媛等[27]发现萎胃颗粒可显著降低Wnt1、βcatenin 及cyclin D1 蛋白、进一步说明了萎胃颗粒可通过Wnt/β-catenin 信号通路改善胃黏膜功能，可降低胃癌发生的风险。李金辉等[28]认为萎胃汤联合西米替丁可显著升高CAG 大鼠总胃酸度、GAS、MVD、SOD、GSK-3β 含量，降低MDA、β-catenin、COX-2 含量，改善CAG 模型大鼠胃黏膜萎缩的病理状态，促进胃黏膜微血管新生，抑制胃黏膜的氧化应激反应，修复受损的胃黏膜以改善胃酸分泌功能。刘伟等[29]研究发现健脾化瘀解毒方可降低CAG 大鼠胃组织中的β-catenin、GSK-3β 的表达，其机制可能与抑制Wnt/β-catenin 信号通路以阻断或逆转胃黏膜萎缩。李烨婷等[30]发现人参皂苷Rg3 可通过调控Wnt/β-catenin通路以抑制肿瘤血管生成拟态。综上所述，中医药调控Wnt/β-catenin 通路的基础与临床试验居多，主要以GSK-3β、COX-2、β-catenin 等下游蛋白作为支点进行研究，而未对其他可调控蛋白或因子进一步展开，很大程度上限制了中医药的发展，存在单极化现象。

2.5 中医药调控PI3K/Akt 信号通路治疗CAG

磷脂肌醇3-激酶（phosphninositide-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（prptein kinase B，Akt）信号通路在细胞增殖、代谢、凋亡、转录和迁移的介导中发挥了至关重要的作用。主要存在于细胞质中，PI3K 是一种由p85 和p110 组成的异源性二聚体，Akt 是PI3K 下游的关键蛋白。磷酸酶及张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）是一种人类肿瘤相关性较高的抑癌基因，对PI3K/Akt 信号通路具有负性调控的作用，可抑制肿瘤细胞的增殖，促进其凋亡，如若缺失PTEN或其活性降低可使PI3K/Akt 信号通路持续激活。

韦维等[31]研究证实了安胃汤能够显著改善CAG大鼠胃组织的病理变化，降低PI3K、Akt、PDK1 基因及蛋白表达，提高PTEN 基因及蛋白的表达，具有显著的抗炎作用；同时抑制CAG 大鼠胃黏膜XIAP 基因及蛋白表达，促进胃黏膜细胞凋亡，其机制可能与安胃汤调控PI3K/Akt 信号转导通路有关。健脾益气方可明显改善CAG 大鼠胃黏膜萎缩状态，其机制可能与抑制PI3K、Akt 蛋白和基因的表达，上调GAS、PGE2 的作用有关[32]。香砂六君子汤可通过改善CAG 大鼠胃黏膜病理状态及生存情况，上调胃组织中PTEN蛋白及基因的表达，下调PI3K、Akt、VEGF 蛋白及基因的表达，发挥治疗CAG 的作用[33]。陈泽慧等[34]研究发现，消痞颗粒可能通过抑制胃黏膜组织miR-21，解除PTEN 基因表达的抑制，恢复PTEN 基因的活性，从而抑制PI3K 信号转导来降低Akt 磷酸化，以阻碍细胞凋亡来实现逆转胃癌的进展。

3 讨论

近些年来，国内外学者结合临床开展了大量的临床与实验研究以探讨中医药治疗CAG 的作用机制，发现其可抗炎，调节胃酸分泌、免疫，抑制氧自由基产生，修复胃黏膜、抑制胃黏膜增殖及抑制腺体再生等。临床与基础研究均取得了较大的进展，但还远远不够揭示中医药治疗CAG 的确切机制。上述5 条通路相互影响、相互作用、相互介导，而非单一发挥作用。因此，防治CAG 主要是通过调控多条通路的表达。研究证实，中医药可通过多层次、多方位干预CAG，调控不同因子的表达，共同起到治疗作用。中药单体、中药复方、中成药及中医外治等以信号介导为靶点，防治该病的基础研究与临床研究日益增多，中医药通过调控不同通路干预趋化因子、炎症因子、细胞因子的释放，其研究成果已经部分转入临床，为临床治疗该病提供了新的靶标与思路。但现阶段对该病的具体分子机制仍然尚未完全阐明，主要存在以下几点不足：①有关于针灸治疗、艾灸治疗、足浴及穴位贴敷、埋线等中医外治的研究，大部分集中于临床试验，对基础研究的相互关联的通路研究少。②目前基础实验研究较少涉及中医辨证分型，均停留在临床试验研究上，因此重视证候学动物模型的建立，将辨证分型与细胞因子、炎症因子、趋化因子等相关靶点相互联系起来是目前亟待解决的关键问题。③诸多基础实验与临床试验研究主要针对中药单体的研究，但中药单体通常与中医辨证论治、整体观念相分离，因此亦难以转入临床。

综上所述的问题进一步说明，中医药在干预CAG 相互关联通路的研究仍有极大的发展空间，应用现代先进分子研究技术，将中医药的辨证论治观念与作用机制相结合，不断探索，为中医药防治CAG 提供理论依据。