常用精神药物治疗后临床检验指标的变化

郭 琦 凌四海 贺 静 李文标 刘辰庚 王 刚

首都医科大学附属北京安定医院临床检验科 国家精神心理疾病临床医学研究中心 精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室 人脑保护高精尖创新中心 首都医科大学，北京 100088

精神药物包含抗精神病药物（antipsychotic drugs，APD）、抗抑郁剂和心境稳定剂等，在精神疾病治疗过程中发挥着重要作用。但长期或过量的服药会引起患者机体多项检验指标的变化。《2020 版精神障碍诊疗规范》推荐接受长期药物治疗的患者定期检测血常规、肝肾功能、血糖、血脂、甲状腺功能等，及时给予干预，以避免发生严重不良反应。通过监测检验指标对于规范精神药物使用十分重要。然而关于精神药物不良反应监测的临床检验指标选择尚待规范，缺乏有针对性的指南。本篇将阐述精神药物使用者常用的检验指标及其变化，为精神药物使用患者的实验室检测提供指导，进而为临床治疗提供参考。

1 血液学指标

1.1 血常规

大多数APD（如氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑和鲁拉西酮等）都会导致白细胞减少，其中氯氮平导致这种副作用的发生率最高，其他APD 对造血系统的影响较小，但也有引起粒细胞减少及粒细胞缺乏症的报道。王仙凤等[1]、丁仰等[2]研究发现，服用APD 患者中，有26.0%～28.8%的患者发生白细胞减少，联合用药者致白细胞减少的比例高于单一用药者，同时合并用药发生粒细胞缺乏的概率也会上升[3]。年龄为32.3 岁的成年患者在服用氯氮平后，中性粒细胞减少的发生率为1.3%[4]，而＜13 岁的患儿和老年患者的发生率分别为12%和12.5%～14.3%[5-7]，显著高于13～65 岁人群的发生率，提示需加强对这类人群血细胞的监测。

白细胞减少不良反应的发生机制尚未阐明，可能与以下3 种潜在途径有关：①免疫介导致白细胞/中性粒细胞破坏过多[8]；②精神药物及其代谢物对骨髓的抑制作用；③肝脏转运和潜在的药物毒性[8-9]。精神患者的血常规监测在疾病的治疗中有重要的参考价值。药物引起的白细胞减少大多可自行恢复，但当白细胞减少至3.0×109/L 以下或粒细胞在1.5×109/L 以下时应停药，经停药及给予升白细胞药物治疗后多可恢复。外周血中性粒细胞数量减少明显，导致机体免疫功能减弱，会使患者对细菌和真菌的易感性增高，严重者甚至引发感染性休克，需要长期监测。部分APD，如氯丙嗪、奋乃静等，因骨髓抑制等多种原因引起血小板减少[10]，针对这一部分患者，需定期检测血小板。偶有患者服用氯氮平后出现嗜酸性粒细胞增多，通常发生在治疗的第1 个月，这可能与心肌炎、胰腺炎、肝炎、结肠炎和肾炎的发生有关。

1.2 凝血功能

凝血功能障碍是引起出血性疾病的主要原因。部分精神药物可影响精神患者的凝血功能，使患者出现活化部分促凝血酶原激酶时间、凝血酶原时间、凝血酶时间延长，纤维蛋白原降低，增加出血风险、导致出血事件。例如阿戈美拉汀和艾司西酞普兰等选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）会引起患者部分促凝血酶原激酶时间、凝血酶原时间、凝血酶时间延长，纤维蛋白原水平降低[11-12]，但其影响机制不明，可能是由于SSRIs 诱导外周血小板中5-羟色胺消耗，使血小板聚集受损[13]，或SSRIs 导致肝功能受损，凝血因子合成减少所致。同时服用SSRIs 和非甾体抗炎药的患者易发生胃肠道出血[13]，这可能与药物的相互作用有关。精神药物与口服抗凝剂合用时，可能会改变此类药物的抗凝效应，对于这类人群的凝血监测可以有效降低出血风险。

2 生化指标

2.1 血糖、糖化血红蛋白、血脂

APD 大多会导致严重的代谢改变，例如体重增加、食欲过盛、高血糖、胰岛素抵抗、血脂异常和2 型糖尿病发展。APD 影响糖脂代谢异常的机制可能有：①拮抗5-羟色胺、组胺等受体导致食欲增强、体重增加；②拮抗中枢与外周毒蕈碱受体和直接作用于胰岛β 细胞影响胰岛素分泌[14-15]；③损害胰岛素敏感组织（如肝脏和骨骼肌）中的胰岛素信号传导，干扰葡萄糖转运，糖原合成和糖异生，从而诱导胰岛素抵抗[16]；④高浓度催乳素分泌会导致糖脂代谢异常，增加精神分裂症患者罹患代谢综合征的风险[14]。

精神分裂症患者的糖尿病患病率约为20%，是一般人群的3 倍[17]。服用APD 可能是高血糖和/或糖尿病发展或恶化（偶伴酮症酸中毒或昏迷）的促发因素。糖尿病的发生风险因其所用药物类型而不同，奥氮平和氯氮平可提高糖尿病的发生风险，利培酮和喹硫平风险相对较低，而氨磺必利、齐拉西酮和阿立哌唑均未报告增加罹患糖尿病的风险[18-19]。此外，长期使用三环类药物也会增加罹患糖尿病的风险[20]。血糖和糖化血红蛋白是诊断糖尿病的主要依据，也是评价患者糖尿病病情的重要指标。在用药前、换药后或改变剂量后，均应监测血糖和糖化血红蛋白，并根据检验结果及时调整用药，可有效预防糖尿病的发生发展。

精神分裂症患者心血管疾病的患病率和死亡率高于普通人群[21]，其中服用APD 后所致的糖尿病、高脂血症和肥胖均是心血管疾病的高危因素。高达2/3使用奥氮平的患者出现甘油三酯升高[22]，在短期（12 周）可增高40%[23]。经过5 年的氯氮平治疗后，患者的平均甘油三酯水平将会翻倍，而胆固醇水平也将至少升高10%[24]。血脂监测可反映全身脂质代谢的状态，是血脂代谢紊乱及相关疾病（如动脉粥样硬化、代谢综合征、胰腺炎）的诊断治疗评估参考指标。长期使用APD 的患者常常出现血脂异常。英国卫生与临床优化研究所推荐服用APD 的患者常规监测血脂。

2.2 肝功能

肝损害是APD 的一种常见的不良反应，由APD所致的肝损害，一般与该药物代谢过程中的毒性传递相关[25]。使用APD 的患者中，至少1/3 有一项肝功能异常，至少4%有一项肝功能超过正常值上限3 倍[20]。天冬氨酸氨基转氨酶（aspartic transaminase，AST）和丙氨酸转移酶（alanine aminotransferase，ALT）最易受到影响，近年来非典型抗精神病药物应用于临床，显著减少了肝损害的不良反应，但患者服药期间常会出现短暂的、无症状性的ALT/AST 升高[26]，尤其治疗早期，通常在开始治疗后1～6 周内发生[27]。肝功能良性改变常见，但由于有发生暴发性肝衰竭的风险，仍需监测转氨酶[27]。此外，对于本身合并有转氨酶升高或肝脏疾病的患者，在使用大部分精神药物时，如氯氮平、奥氮平、利培酮、阿立哌唑、鲁拉西酮、阿戈美拉汀等，需根据转氨酶升高的情况同时结合患者病情，调整用药剂量。AST 和ALT 是反映肝损伤的灵敏指标，其波动往往先于临床症状表现出来，监测精神患者的转氨酶可有效防范药物性肝损害的发生和及时调整肝损害患者的用药剂量。

胆红素代谢涉及肝脏的摄取、转化和分泌等功能，肝功能受损时，血清胆红素明显升高，建议在检测转氨酶的同时检测胆红素。血清白蛋白（albumin，Alb）是临床上评价蛋白质营养状况的常见指标之一。精神病患者的Alb 水平可能受多种因素影响，一方面由于自身病情导致蛋白质摄入不足，使Alb 水平偏低；另一方面可能由于服用APD 后发生药物性肝损害，肝脏合成能力降低，使Alb 水平偏低。若患者治疗前因病情原因Alb 偏低，经药物治疗后病情好转，Alb 上升。即精神病患者服用APD 可能出现Alb 上升，也可能出现Alb 下降。

2.3 心肌损伤标志物和血电解质

APD 在治疗初期通过控制兴奋症状有助于改善精神病患者部分心脏功能指标[28]。但长期服用精神药物可引起心血管系统的严重不良事件的发生，如QT间期延长、低血压和高血压、心肌炎、心律失常、心肌梗死、心包炎、心力衰竭和猝死等，其心血管副作用可能与肾上腺素能受体或胆碱能受体和hERG 钾通道的阻断有关，也可能与自主神经功能受损有关。此外，APD 导致的严重代谢改变是心血管疾病的高危因素，并且精神病患者由于自身病情影响，本身心肌标志物也可能异常。接受APD 治疗的患者出现心源性猝死的风险约为未服用APD 患者的2 倍。APD 如氯氮平具有增加致死性心肌炎和心肌病发生的危险性，但其症状通常晚于心肌损伤标志物的变化，并且精神分裂症患者的疼痛感阈值较健康者增高，仅有18%的精神患者在心肌梗死发作时描述有疼痛感，而90%的普通人群在心肌梗死发作时会有疼痛感的主诉[29]。在缺乏确凿证据的前提下，指南推荐假设所有的APD 均与心源性猝死相关[20]。因此，在APD 治疗初期，心肌损伤标志物，包括肌酸激酶、乳酸脱氢酶、肌钙蛋白和超敏肌钙蛋白的监测非常重要。

低钾血症、低镁血症和低钙血症增加了QT 间期延长的风险，可导致恶性心律失常。电解质紊乱可能因使用利尿剂治疗、腹泻和其他原因所致。服用APD后应定期监测血钾、血镁和血钙。精神病患者中偶有血钠偏低，可能是由于厌食导致，也可能是由于服药所致，大多数APD 和抗抑郁药与低钠血症有关，一项具有139 816 份报告的研究发现，在使用APD 的患者中，有1.1%出现低钠血症，其诱导低钠血症的机制尚不清楚[30]。药物相关性低钠血症是一种罕见但可能危及生命的药物不良反应，建议在检测血钾的同时，检测血钠。

2.4 肾功能

碳酸锂和氯氮平可引起肾功能损伤或肾病综合征，表现为血尿素氮、肌酐、胱抑素C 的升高和肾小球滤过率下降等[31-32]。荷兰一项研究显示，在接受锂治疗的患者中，慢性肾脏疾病的发病率是0.012，为普通人群的1.3 倍，监测肾功能可以很大程度上预防慢性肾脏疾病4 期和终末期肾衰竭的发生[33]。患者自身肾功能不全会影响临床医生对精神药物的选择。如鲁拉西酮、帕利派酮使用时应根据患者肾小球滤过率的数值个体化调整用药剂量，故在使用这部分精神药物前后均应检测肾功能指标，直至调整到可耐受的最大剂量。

2.5 血氨

丙戊酸是一种情感稳定剂，它有致高氨血症的危险，所致高氨血症的患病率为36.0%[34]，其机制尚未明确，可能是通过多种机制干扰尿素循环所致[35]。丙戊酸相关性高氨血症脑病（Valproic Acid associated hyperammonemia encephalopathy，VHE）是丙戊酸长期或过量服用时常见的不良反应。丙戊酸经肝脏代谢，研究发现诊断为VHE 的患者，血氨水平明显升高[36]，但肝功能可能正常[37]。因此对于肝功能正常的患者可以通过血氨水平判断VHE 的风险。在服用丙戊酸初期或长期服用丙戊酸者加用其他抗癫痫药物后，出现任何形式的意识障碍、共济失调等症状，均应考虑VHE 的可能，及时检测血氨[38]。

3 其他指标

3.1 催乳素

催乳素是由前叶垂体催乳素细胞分泌的肽类激素，其分泌主要由多巴胺调控。刺激催乳素分泌细胞上的多巴胺受体可抑制催乳素分泌。APD 可阻断多巴胺受体，进而导致催乳素脱抑制性释放，引起高催乳素血症[39]。高催乳素血症是APD 的常见副作用之一，其临床表现有月经不调、闭经、不孕、溢乳、骨质疏松、性功能障碍、男性乳房女性化等，这些可能是由于高催乳素血症抑制促性腺激素释放激素，从而降低性激素水平。所有APD 均能引起催乳素的明显变化，但有一些APD 标准剂量不会使催乳素高出正常范围，如奥氮平、喹硫平、氯氮平、阿立哌唑导致高催乳素血症的风险相对较低，而利培酮导致催乳素升高的效应较为显著[40]。高催乳素血症的临床症状较为私密或隐匿（如不孕、骨质疏松），患者并不经常主动告知且自身难以发现，应于APD 治疗前后检测催乳素水平。

3.2 甲状腺激素

甲状腺是人体最大的内分泌腺体，其分泌的甲状腺激素对人体的各种代谢起着重要的调节作用，对维持细胞生命活动至关重要。吩噻嗪类APD、三环类抗抑郁药及锂盐对甲状腺功能有直接影响，应用这些药物的患者，应常规监测甲状腺功能。研究发现，使用锂盐的患者较对照组血清总三碘甲腺原氨酸升高，血清总甲状腺素显著降低，促甲状腺激素升高，并且具有甲状腺功能减退的趋势[41]。在使用锂盐之前，这部分患者应检测甲状腺抗体，用药前后和停药短时间内常规监测甲状腺功能。非典型APD、非三环类抗抑郁药抗抑郁剂也可降低甲状腺素水平，但引起甲状腺功能减退罕见，对于易患甲状腺功能减退且服用这些药物的患者，应常规监测甲状腺功能[42]。

4 小结

精神药物对中枢神经系统中多种神经介质的阻断，是产生精神药物发挥作用和各种副作用的生化基础。服用精神药物引起的多种不良反应，严重影响精神疾病患者的生命安全和生活质量，为更好地服务患者，建议完善各项检验指标的监测。此外，临床医师在治疗过程中不应过度依赖血药浓度监测结果，应整合其他临床检验指标与临床症状，对治疗方案进行调整。在全面的基线期评估基础上，持续监测各项代谢指标，随时观察代谢指标的变化趋势，以便及时发现和干预。