125I放射性粒子双链胆道引流管近距离放疗联合经动脉灌注化疗序贯治疗局部进展期胰腺癌

刘一铭，许凯豪，焦德超，韩新巍，王艳丽，马 波，孙占国

(郑州大学第一附属医院放射介入科，河南 郑州 450052)

胰腺癌在我国恶性肿瘤发病率中位居第七，5年生存率不足5%，晚期患者中位生存期仅6个月[1]。胰腺癌患者常伴发梗阻性黄疸，可采用经皮穿刺技术建立皮肤-梗阻区-十二指肠通路，经钳夹肿瘤获取病理学结果后，置入自制携125I放射性粒子双链胆道引流管行胆管引流及近距离放射治疗(简称放疗)[2]，于肝功能恢复后予经动脉灌注(transarterial infusion chemotherapy, TAI)化学治疗(简称化疗)进行序贯联合治疗。本研究观察125I放射性粒子双链胆道引流管近距离放疗联合TAI化疗序贯治疗局部进展期胰腺癌伴梗阻性黄疸的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年2月—2019年2月郑州大学第一附属医院收治的30例局部进展期胰腺癌伴梗阻性黄疸患者，男21例，女9例，年龄55～78岁，平均(64.3±9.6)岁。纳入标准：①活检病理确诊局部进展期胰腺癌，不能行传统外科根治术；②年龄18～80岁；③CT/MRI示梗阻上段胆管明显扩张，伴血清总胆红素(total bilirubin, TBIL)升高至正常3倍以上；④凝血时间<21 s，无明显出血倾向；⑤Karnofsky评分≥60分；⑥治疗前签署知情同意书。排除标准：①肝功能Child C级；②严重腹腔积液；③无适当经皮穿刺路径。30例中，病灶均为单发，最大径1.90～4.31 cm，平均(3.27±0.67)cm；其中6例高分化、6例中分化、18例低分化胰腺癌；Karnofsky评分60～100分，平均(83.67±8.89)分；梗阻段胆管长度1.92～4.17 cm，平均(2.32±0.71)cm；血清TBIL、直接胆红素(direct bilirubin, DBIL)和谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)分别为(164.87±55.17)μmol/L、(127.89±48.43)μmol/L和(96.06±38.05)U/L，血清糖类抗原19-9(carbohydrate antigen19-9, CA19-9)为896.39(585.16，1 272.57)U/ml。

1.2 治疗方案

1.2.1 置入引流管和植入支架 选取12F三腔125I放射性粒子双链胆道引流管(中国驼人医疗集团，简称引流管)，中央腔(直径2.4 mm)引流胆汁，粒子腔(直径0.83 mm)分布于两侧(间隔180°)，远端封闭并容纳125I粒子。根据需要选取125I放射性粒子(天津赛德公司，0.80 mm×4.50 mm)，平均能量27～35 keV，半衰期59.6 d，组织穿透能力1.7 cm，单颗粒子活度25.9～29.6 MBq(0.7～0.8 mCi)，并经引流管近心端粒子植入通道将其逐颗推入粒子腔内，以0.018inch软管(Cook)填充固定非粒子段，以医用胶带固定粒子通道入口。局麻下将胆管内钳夹活检术后留置的内外引流管更换为引流管，行近距离放疗。采用治疗计划系统(treatment plan system, TPS)确定治疗靶区所需剂量。于胆汁引流、近距离放疗8周后，植入胆道支架(Taewoong医疗公司，直径10 mm，长50～60 mm)替代引流管，结束放疗。见图1。

1.2.2 TAI化疗 放疗期间每3天复查肝功能，肝功能达标(血清TBIL<42 μmol/L，ALT<80 U/ml)后行 TAI化疗。采用Siemens Artis-zeego 数字减影血管造影(digital subtraction angiography， DSA)机，嘱患者仰卧，以Seldinger法穿刺右侧股动脉，留置5F动脉鞘(Cook)，将2.7F SP微导管(Terumo)超选至胃十二指肠动脉，造影后经导管注入化疗药物(GA方案)，即白蛋白结合型紫杉醇125 mg/m2体表面积+吉西他滨1 000 mg/m2体表面积，以0.9%生理盐水250 ml稀释后灌注，单药灌注时间≥20 min[3]；后根据局部肿瘤控制情况每3周重复1次TAI。

1.3 相关指标 评估技术成功率及临床成功率。以顺利置入引流管为技术成功、顺利拔除引流管并植入胆道支架为临床成功。记录近距离放疗期间相关并发症及TAI化疗期间不良反应，参照美国国立卫生研究院术语评价标准[4]评估不良反应并分为1～4级。

随访自置入引流管后开始，至2020年12月结束。每2次TAI化疗后复查上腹部增强CT，并根据实体瘤疗效评价标准1.1评价局部肿瘤控制情况，分为完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、稳定(stable disease, SD)和进展(progression disease, PD)；肿瘤局部控制率(local control rate, LCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%；如局部肿瘤疗效评价为SD以上，则行下一周期TAI化疗，直至肿瘤局部PD，或出现无法耐受的不良反应，或患者拒绝进一步治疗。评估置入引流管后3天肝功能变化、2次TAI化疗后肿瘤最大径和血清CA19-9变化。

记录总生存期(overall survival, OS)、无进展生存期(progression free survival, PFS)及支架通畅时间(stent patency time, SPT)。SPT指植入胆道支架至支架内再梗阻(血清TBIL>正常2倍且CT/MRI示支架内占位及胆管扩张)的时间间隔。

1.4 统计学分析 采用SPSS 21.0统计分析软件。以±s表示符合正态分布的计量资料，行t检验；采用中位数(上下四分位数)表示不符合者，行Willcoxon检验。采用Kaplan-Meier生存分析观察SPT、PFS和OS。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

30例均顺利置入引流管，技术成功率100%。每例采用32～50颗125I粒子，平均(38.60±5.32)颗。引流管置入后3天，血清TBIL、DBIL和ALT分别为(37.68±4.87)μmol/L、(29.51±6.49)μmol/L和(46.57±14.82)U/L，均较治疗前降低(t=12.42、10.89、6.13，P均<0.01)。近距离放疗期间靶区90%体积累积吸收剂量(D90)为35.72～51.48 Gy，平均(41.43±2.41)Gy；3例(3/30，10.00%)发生胆管炎和胆管内少量出血，经开放胆汁引流、抑酸和抗感染对症处理后症状减轻或消失，未见胆管穿孔、严重出血、胰腺炎等严重并发症。近距离放疗8周后，30例均成功拔除引流管并植入胆道支架，包括22例10 mm×50 mm、8例10 mm×60 mm支架，临床成功率100%。

于置入引流管后5～12天 [平均(7.44±2.86)天]行TAI化疗。30例中，8例TAI次数≥2次且≤4次，22例>4次。TAI化疗期间多数患者出现1～2级血液和消化道不良反应，少数发生3～4级不良反应，见表1。2次TAI化疗后血清CA19-9[93.56(73.82，135.93)U/ml]较治疗前降低(Z=-4.78，P<0.01)；复查CT，肿瘤最大径[(2.54±0.84)cm]较治疗前[(3.27±0.67)cm]缩小(t=4.27，P<0.01)。2次TAI化疗后，1例CR，19例PR，7例SD，3例PD；LCR为90.00%(27/30)。

表1 TAI化疗期间局部进展期胰腺癌伴梗阻性黄疸患者不良反应(n=30)

随访6.62～25.45个月，中位随访时间12.73个月。期间9例再发胆管梗阻，对3例再行胆管支架植入术、6例行胆管造瘘术，中位SPT为8.56[95%CI(7.18，11.55)]个月；14例死亡，中位PFS为6.42[95%CI(4.43，8.97)]个月，中位OS为14.48[95%CI(10.68,18.12)]个月；患者6个月、1年和2年累积生存率分别为96.60%、79.10%和30.60%，见图2。

3 讨论

胰腺癌好发于中老年人，早期症状隐匿，患者多因梗阻性黄疸就诊；胰十二指肠切除术是根治性方案，但切除率不足20%[5]。进展期胰腺癌局部广泛浸润伴血管侵犯，且胰头癌常合并梗阻性黄疸，行胆道引流或植入支架是可改善肝功能的首选非手术治疗方案[6]。本研究30例均于局部钳夹活检后置入胆道内外引流管，获取病理学结果后行胆道引流及近距离放疗，既获得组织学证据又有利于肝功能恢复，也为置入引流管提供通道。本研究技术和临床成功率均为100%，平均引流7.44天后肝功能达到接受TAI化疗标准，与胆道穿刺造瘘[7]结果相当，提示管体三腔结构并未降低胆管引流效果，为进一步抗肿瘤治疗奠定了基础。

本组肿瘤最大径(2.54±0.84)cm，考虑到125I放射性粒子80%以上剂量主要集中于其周围1 cm内[8]，引流管对最大径≤2 cm的进展期胰腺癌的剂量覆盖可能更符合放疗要求。超高活度粒子是否更适于腔内近距离放疗尚待观察。对低分化胰腺癌，推荐采用单颗活度29.6 MBq的放射性粒子，以提高单位时间内累积剂量、更充分地抑制肿瘤生长。本研究以单颗活度25.9～29.6 MBq的125I放射性粒子进行近距离放疗。理论上，若病灶最大径>3 cm，联合CT引导下经皮125I粒子植入术更符合临床治疗肿瘤的剂量学要求[9]。本组引流管治疗恶性梗阻性黄疸的技术成功率100%，6个月SPT率>67.80%[2]。LI等[10]比较双链与单链125I放射性粒子治疗恶性梗阻性黄疸，前者局部累积剂量更高，利于延长SPT(204.21天vs.186.28天)。本研究于引流管置入8周(即125I放射性粒子的1次半衰期后)拔除引流管，以在保证肿瘤组织获得足够累积剂量的同时减轻不良反应，放疗期间血清TBIL、DBIL和ALT明显降低，未发生胆管穿孔、严重出血、胰腺炎等严重并发症，中位SPT为8.56个月。

对胰腺癌伴梗阻性黄疸患者应在肝功恢复后行全身化疗[11]。GA方案较传统FOLFIRINOX方案具有更好的应答率和耐受性，为临床操作指南所推荐[12]。魏蕾等[13]分析GA静脉化疗方案治疗胰腺癌伴梗阻性黄疸的疗效，发现GA方案较单药治疗优势明显(患者中位PFS：5.80个月vs.3.39个月，中位OS：9.80个月vs.7.39个月)。相比外周静脉用药，TAI能提高肿瘤组织内药物浓度、降低全身不良反应，尤其适用于合并肝转移者[14]。 采用GA方案行TAI治疗63例进展期胰腺癌，其化疗相关血液学和消化道不良反应较轻，>3级血液不良反应为中性粒细胞减少(3.17%)和血小板下降(4.76%)[14]；而经静脉全身化疗期间>3级不良反应中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为38%和13%[15]。本组TAI化疗后3级以上不良反应发生率与既往报道[14]相当，而中位PFS和OS(6.42个月和14.48个月)均较之延长[14-15]，且肿瘤最大径及血清CA19-9较治疗前改善，LCR达90.00%，表明125I放射性粒子近距离放疗联合TAI治疗胰腺癌伴梗阻性黄疸安全、有效。

综上，125I放射性粒子双链胆道引流管近距离放疗联合TAI化疗序贯治疗局部进展期胰腺癌伴梗阻性黄疸安全、有效，短期疗效好，但仍需进一步观察。