抗程序性死亡因子-1/程序性死亡配体1单抗治疗进展期非小细胞肺癌疗效及对肿瘤浸润T细胞密度和分布的影响

何维清

惠阳三和医院肿瘤科，广东 惠州 516211

肺癌是发病率占第一位的恶性肿瘤疾病，其中85%以上的患者属于非小细胞肺癌（NSCLC），因患者早期症状不典型，所以半数以上患者一旦确诊，常处在疾病中晚期阶段，对这一阶段的患者通常是应用放化疗治疗方式，虽然这一治疗方式可延长患者生存时间，而化疗在杀灭癌细胞的同时同样会损伤正常细胞，造成副作用的出现，影响患者治疗依从性［1］。基于常规化疗治疗疾病的局限，临床中不断深入对肿瘤的治疗研究，实际中也取得一定进展，发现程序性死亡因子-1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-1 ligand，PD-L1）可改善肿瘤微环境，发挥免疫抵抗的作用［2］。在对进展期NSCLC局部维持化疗患者的国外大型实验中PD-1/PD-L1 通路的免疫抑制剂的疗效、安全性均得到证实，但是国内对相关用药治疗的报道大多是对国外研究进行综述，而论著类的研究相对较少［3］。本研究旨在探讨进展期NSCLC 给予抗PD-1/PD-L1 单抗治疗方式的价值，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年2 月—2020 年4 月在惠阳三和医院收治的70 例进展期NSCLC 患者作为研究对象。随机分成实验组和对照组，其中实验组35 例，男21 例，女14 例，年龄45～72 岁，平均（61.24±2.05）岁，国际肿瘤分期TNM 为Ⅲa期14 例，Ⅲb 期13 例，Ⅳ期8 例。对照组35 例，男20 例，女15 例，年龄46～72 岁，平均年龄（61.15±2.03）岁，TNM分期为Ⅲa 期14 例，Ⅲb 期14 例，Ⅳ期7 例。两组患者一般资料具有可比性（P＞0.05）。

纳入标准：（1）患者均经组织病例学检查确诊且进展期NSCLC。（2）年龄在18 周岁以上。（3）自愿参加并且签署知情同意书。排除标准：（1）存在抗肿瘤免疫治疗史。（2）合并自身免疫系统疾病及肿瘤脑部转移。（3）精神疾病且依从性差。

1.2 方法

对照组应用常规的治疗方式，具体使用多西他赛注射液（深圳万乐药业有限公司，国药准字H20052067，规格0.5 ml：20 mg），75 mg/m2，3 周/次。实验组则应用纳武利尤单抗注射液（Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma，Ltd.Liability Company，注册证号S20180015，规格10 mg/ml），每次剂量为3 mg/kg，静脉滴住1 h，每隔2周用药1次。

在此基础上两组均维持原本二线（培美曲塞+维生素B12）或三线（异环磷酰胺+长春瑞滨+顺铂）治疗方案。

对两组患者的治疗时间均为3 个月，期间不用对疗效干扰的治疗药物以确保对比的合理。

1.3 观察指标

参照实体瘤疗效评价标准进行两组疗效评价［4］。具体将疗效分成完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）与疾病进展（PD）四个等级。治疗总有效率=（CR+PR）/总数×100%。观察两组患者治疗前后外周血肿瘤T 细胞密度及分布情况。具体方法是采集治疗前后空腹静脉血液3 ml，将血液置入抗凝试管中，经3 000r/min 的离心速度持续离心15 min，静置分离血清，借助流式细胞仪检测各组血清CD3+、CD4+、CD8+指标水平，计算CD3+/CD4+、CD3+/CD8+、CD4+/CD8+比值。参照世卫组织制定的抗癌药不良反应标准［5］，观察治疗的安全情况，可由患者本人、责任护士进行观察及统计。

1.4 统计学方法

数据采用SPSS 21.0 软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效情况

两组临床疗效情况，实验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者疗效情况

2.2 两组患者肿瘤浸润T细胞密度与分布情况

治疗后实验组血清CD3+/CD4+、CD4+/CD8+指标水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），实验组CD3+/CD8+水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者肿瘤浸润T细胞密度与分布情况

2.3 两组患者不良反应发生情况

观察组在两组治疗期间发生的不良反应情况，表现为总发生率实验组明显要比对照组更低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者不良反应发生情况

3 讨论

PD-1/PD-L1 信号通路同多种肿瘤疾病的关联紧密，在肿瘤微环境中信号表达上调情况明显［6］。根据肿瘤病机借助能够抵抗PD-1/PD-L1 通路的药物则能通过对信号通路的阻断以有效激活淋巴细胞活性，继而达到良好治疗的效果及提高恶性肿瘤病患的生存时间。

本次研究中，探讨了对进展期的NSCLC患者，应用抗PD-1/PD-L1 单抗的治疗方式对于疾病治疗的疗效，得出的结果是在治疗效果上，总有效率表现为实验组较对照组明显更高。同时在治疗后外周血T 细胞各水平均改善，实验组改善幅度较对照组显著。分析原因主要是抗PD-1/PD-L1 单抗作为重要的免疫检查点抑制剂抗体，可阻断PD-1 介导的信号通路及恢复肿瘤免疫，在对NSCLC 患者的治疗上通过药物的使用对肿瘤发展抑制可达到良好治疗效果。进展期NSCLC的患者机体常处在免疫抑制状态，会影响CD3+、CD4+、CD8+细胞因子的表达，其中CD3+/CD4+在肿瘤疾病中主要是通过分泌细胞因子以活化单核细胞及巨噬细胞，诱导期生成免疫应答以发挥抗肿瘤的作用，CD4+、CD8+属于辅助性T 淋巴细胞，在正常情况下外周血肿这两种因子处在动态平衡状态，这样便于维持机体正常免疫功能，而在NSCLC 患者中CD4+/CD8+处在抑制的状态［7］。应用抗PD-1/PD-L1 单抗用于进展期NSCLC 可通过改善机体免疫功能，有效解除机体免疫抑制状态，提升临床疗效。研究中也观察用药安全性情况，经治疗期间的不良反应统计，总发生率表现为实验组要远比对照组更低，这也提示抗PD-1/PD-L1单抗治疗方式的用药安全性也高，分析原因主要是单抗药物作为一种人源化的单克隆抗体，相较于普通的化疗治疗药物更加容易被患者所接受，长期坚持用药使得治疗效果满意。

综上所述，针对进展期的非小细胞肺癌患者，在对疾病的治疗上采取抗PD-1/PD-L1 单抗治疗方式能够取得良好的治疗效果，有效阻止肿瘤疾病的持续进展，发挥良好治疗效果，同时改善外周血T 细胞密度及分布情况，治疗期间的不良反应发生率也较低，因此值得推广应用。