玻璃体内注射康柏西普辅助治疗糖尿病视网膜病变合并黄斑水肿的效果研究

范志华 田野 侯明佳

糖尿病视网膜病变(Diabetic retinopathy，DR)作为糖尿病严重并发症之一，病理机制复杂，其中病理性新生血管生成在疾病发生及进展中发挥重要作用[1]。在高血糖等环境刺激下，眼底病理性微血管可快速生成，由于其结构不稳定，极易出现渗漏及破裂，引起视网膜水肿、出血，当出血严重时可造成玻璃体积血，或在视网膜表面、玻璃体腔等部位形成机化膜，机械性牵拉视网膜并导致其脱离，是造成患者视力降低及失明的主要原因之一[2]。在DR 治疗历史中，利用激光作全视网膜光凝治疗占有重要地位。其通过激光热效应，可有效减少病理性新生血管生成，遏制病情进一步恶化。但临床实践发现，全视网膜激光光凝术虽有一定效果，但眼部结构极为精细，手术过程中容易发生玻璃体出血、黄斑水肿、视网膜脱离等并发症，不利于预后[3]。多个研究指出，DR 患者玻璃体内的血管内皮细胞生长因子（VEGF）表达水平明显较高，可损伤毛细血管内皮细胞，增加血管通透性，诱导炎症发生，进一步破坏血-视网膜屏障，因此认为VEGF 水平升高是DR 主要致病靶点[4，5]。康柏西普作为新型抗VEGF 融合蛋白，可特异性地与VEGF 结合，抑制新生血管生成。为此本研究将532nm 激光全视网膜光凝与玻璃体内注射康柏西普联合应用于DR 患者，观察其临床治疗效果。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取2017年10月～2018年6月在我院治疗的DR 合并黄斑水肿患者94 例（128 眼），按随机数字表法分为观察组和对照组，各47 例（64眼）。观察组男26 例，女21 例；年龄43～74 岁，平均（59.73±10.22）岁；糖尿病病程7～18年，平均（13.45±3.24）年。对照组男27 例，女20 例；年龄44～75 岁，平均（60.05±10.51）岁；糖尿病病程8～20年，平均（13.78±3.65）年。两组年龄、性别、病程、合并疾病等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经我院伦理委员会审批通过。

1.2 纳入标准①经内分泌科检查证实为Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病，且血糖控制良好者；②经光学相干断层扫描(OCT)、眼底荧光造影等检查确诊合并有DR 者；③最佳视力≤0.1 且未全盲者；④签署知情同意书者。

1.3 排除标准①合并青光眼、葡萄膜炎、白内障、严重角膜病变、视神经炎等其他眼部疾病者；②本次治疗前接受过玻璃体腔内注射药物及视网膜光凝治疗者；③伴有心、肾、肝等脏器功能严重不全者。

1.4 方法

1.4.1 对照组 采用532nm 激光全视网膜光凝治疗，用复方托吡卡胺、盐酸奥布卡因散瞳、表面麻醉。采用（IRIDEX Corporation，Oculight GL）眼底激光治疗仪（激光波长为532nm）治疗，实施黄斑区血管弓外全视网膜黄绿激光光凝法治疗。设置参数：光斑直径200～300μm，功率180～300mW，曝光时间0.2s，激光反应斑Ⅱ～Ⅲ级。黄斑区采用格栅光凝治疗，设置参数：光斑直径50～100μm，功率100mW，曝光时间0.1～0.2s，激光反应斑Ⅰ级。1 次/周，总量为1 500～2 000 点，分3～4 次完成。

1.4.2 观察组 采用玻璃体内注射康柏西普（成都康弘生物科技有限公司，国药准字S20130012）+532nm 激光全视网膜光凝治疗，治疗前2d 用盐酸左氧氟沙星滴眼液滴眼，4～6 次/d。玻璃体内注射康柏西普前，用盐酸奥布卡因滴眼液实施眼部表面麻醉，从睫状体扁平部进针，缓慢向玻璃体腔内注入0.05ml 康柏西普，若双眼患病，则择日对侧眼注射0.05ml 康柏西普。用手指轻触患眼，若眼压过高，可穿刺前房，释放少量房水，使眼压降至正常，无菌包扎患眼。玻璃体内注射康柏西普1 周后实施532nm 激光全视网膜光凝治疗，方法同对照组，完成激光治疗后，短期内可再向玻璃体腔内注射1次康柏西普。

1.5 视力改善评定标准治疗后3 个月患者最佳矫正视力（BCVA）较治疗前提高≥2 行为视力提高，治疗后3 个月BCVA 视力较治疗前降低≥2 行为视力降低，其他情况则视为视力平稳。视力提高、平稳计入改善率[6，7]。

1.6 血清细胞因子水平检测治疗前后采集患者清晨空腹静脉血，离心取血清，用酶联免疫吸附法检测血清同型半胱氨酸(Hcy)、β2-糖蛋白Ⅰ(β2-GP Ⅰ)、VEGF、脂联素(APN)、基质细胞衍生因子(SDF-1)水平变化。

1.7 观察指标①统计对比两组视力改善情况；②治疗前后采用光学相干断层扫描仪以视盘为中心，进行半径为1.73mm 的环形扫描，测得视盘内上方、颞侧、下方、鼻侧环状区及全周360°视网膜神经纤维层(RNFL)厚度；③治疗前后采用彩色多普勒超声诊断仪检测对比两组视网膜血流动力学指标水平。检查方法：取仰卧位，闭合双眼，将7～10MHz 高频探头放于眼睑上方的水平轴上，检测视网膜中央动脉的舒张末期流速（EDV）、收缩期峰值流速（PSV）、阻力指数（RI）；④检测对比两组治疗前后血清β2-GPⅠ、Hcy、VEGF、APN、SDF-1 水平变化。

1.8 统计学分析采用SPSS20.0 软件处理数据，计数资料以n（%）表示，采用χ2检验，等级资料采用Ridit 分析，计量资料以±s表示，采用t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组视力改善情况比较治疗后随访3 个月，无视网膜脱离病例，观察组视力改善情况优于对照组，且观察组视力改善率（96.88%）高于对照组（79.69%）（P＜0.05）。见表1。

表1 两组视力改善情况比较（n）

2.2 两组RNFL 厚度比较观察组视盘内上方、下方、鼻侧环状区、颞侧、全周360°RNFL 厚度低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组RNFL 厚度比较(±s，μm)

表2 两组RNFL 厚度比较(±s，μm)

组别 例数 内上方 下方 鼻侧环状区 颞侧 全周360°观察组 47 135.32±16.53 143.97±17.77 88.76±8.52 177.89±7.79 110.89±10.34对照组 47 148.58±21.42 166.58±20.23 102.32±10.73 186.58±10.95 125.82±14.62 t 3.360 5.757 6.785 4.433 5.716 P 0.001 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 两组视网膜血流动力学比较治疗前两组EDV、PSV、RI 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，观察组EDV、PSV 高于对照组，RI 低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组视网膜血流动力学指标水平比较(±s)

表3 两组视网膜血流动力学指标水平比较(±s)

注：与对照组治疗后对比，aP＜0.05

组别 EDV（cm/s） PSV（cm/s） RI观察组（n=47）治疗前 1.78±0.31 6.58±0.72 0.86±0.10治疗后 2.95±0.33a 9.47±0.75a 0.70±0.06a t 17.716 19.057 9.406 P 0.000 0.000 0.000对照组（n=47）治疗前 1.80±0.37 6.62±0.82 0.83±0.08治疗后 1.94±0.26 7.67±0.81 0.78±0.07 t 2.122 6.245 3.225 P 0.037 0.000 0.002

2.4 两组血清细胞因子水平比较治疗前两组血清β2-GPⅠ、Hcy、VEGF、APN、SDF-1 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组血清β2-GPⅠ、Hcy、VEGF、SDF-1 水平低于对照组，血清APN 水平高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组血清细胞因子水平比较(±s)

表4 两组血清细胞因子水平比较(±s)

注：与对照组治疗后对比，aP＜0.05

组别 β2-GP Ⅰ（ng/L） Hcy（pg/ml） VEGF（ng/L） APN（mg/ml） SDF-1（pg/ml）观察组（n=47）治疗前 1.71±0.52 153.26±26.68 167.24±27.29 4.84±0.43 1231.82±133.46治疗后 0.75±0.09a 77.73±9.13a 92.84±9.04a 7.82±0.86a 564.48±63.25a t 12.471 18.363 17.742 21.248 49.545 P 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000对照组（n=47）治疗前 1.68±0.43 148.37±24.07 159.90±23.13 4.72±0.38 1207.43±129.63治疗后 1.38±0.23 116.85±17.47 142.46±15.82 5.48±0.63 976.38±94.24 t 4.218 7.266 4.267 7.082 9.884 P 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

3 讨论

DR 是因长期血糖代谢紊乱引起眼部视网膜微血管渗漏、出血，进而导致视网膜结构及功能异常而发病[8]。其作为糖尿病严重并发症之一，呈慢性进行性发展，当其进展为增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）时，可引起视网膜发生纤维化改变及视细胞凋亡，是造成患者视力降低甚至致盲的重要因素[9，10]。当DR 发生严重的玻璃体积血（VH）、纤维增生形成的视网膜前膜（ERM）、牵拉性视网膜脱离(TRD)时，全视网膜激光光凝术成为其必要的治疗手段。本研究选取532nm 波长的激光作为治疗波长，其穿透能力更强，且不易发生散射，光波更为集中，因此可取得较好的治疗效果。但临床实践发现，多数DR 患者因对疾病缺乏认知，延误最佳治疗时机，同时若患者视网膜与增殖性纤维血管膜粘连严重，或视网膜前大量新生血管，术中剥离增殖膜时容易发生大量出血及医源性裂孔，增加手术难度及远期并发症发生风险，影响视力恢复效果[11]。

近年来临床大量研究表明，DR 患者玻璃体及房水内VEGF 水平较正常人明显增高[12，13]。且姜艳静[14]研究发现，血清VEGF 水平与DR 病情严重程度呈正相关，其血清VEGF 水平随着DR 病情加重而上升。VEGF 作为血管生长调控因子，可以以自分泌或旁分泌的形式合成，促使血管内皮细胞分化、成熟，诱导眼部视网膜新生血管生成，并过度增殖，同时VEGF 还可通过改变细胞外基质、上调细胞间粘附分子-1 等途径破坏血-视网膜屏障[15]。由此可知，VEGF 在DR 发生与进展中起着重要作用。康柏西普是我国自主研发的眼内注射用药，属于一种新型抗VEGF 融合蛋白制剂，可快速渗入视网膜组织，特异性地与VEGF 结合，阻断VEGF 的作用，从而减少血管渗漏及抑制新生血管形成，改善黄斑水肿，恢复患者视力。孟艳玲等[16]研究指出，玻璃体腔内注射康柏西普可明显减轻湿性老年性黄斑变性患者黄斑水肿程度，改善视力。康柏西普亲和力更强，半衰期更长。本研究结果显示，治疗后观察组视盘内上方、下方、鼻侧环状区、颞侧、全周360°RNFL 厚度低于对照组，且治疗后3 个月，观察组视力改善情况优于对照组(P＜0.05)，提示玻璃体内注射康柏西普联合532nm 激光全视网膜光凝治疗DR 合并黄斑水肿，可降低RNFL 厚度，明显改善患者视力。

糖尿病患者长期高血糖状态可损伤血管-视网膜屏障，促使血小板聚集，增加全血黏度，最终形成血栓，阻塞视网膜毛细血管，使视网膜缺血缺氧，产生大片无灌注区，由此可知，DR 的发生还与视网膜微循环障碍有关。CRA 作为视网膜血供最终血管，不仅能为视网膜供血，而且还是营养物质供给的主要途径。DR 发生时，CRA 管腔变狭窄甚至阻塞，可使血流速度减慢，阻力增加，造成视网膜血流灌注减少，进一步加重疾病进展。本研究结果显示，治疗后与对照组相比，观察组EDV、PSV 较高，RI 较低（P＜0.05），提示玻璃体内注射康柏西普联合532nm 激光全视网膜光凝治疗DR 合并黄斑水肿，可改善患者视网膜血流动力学指标。

DR 合并黄斑水肿的发生与血糖代谢紊乱密切相关，随着疾病进展，全身有关血清细胞因子水平也会发生相应变化。β2-GP Ⅰ作为一种糖蛋白，在自身免疫性疾病、内分泌性疾病、动脉粥样硬化等多种疾病中发挥着重要作用。刘银萍等[17]研究指出，DR 发生过程中，存在血清β2-GP Ⅰ水平上调现象，并认为其可作为血清分子标记物质，用于早期DR 诊断中。而Hcy 作为蛋氨酸循环水解的中间产物，正常情况下，在人体中含量极低，而糖尿病患者由于胰岛素分泌不足及作用缺陷，可引起高Hcy 血症。APN 可增强内皮细胞中一氧化氮合酶活性，促使一氧化氮合成。当血清APN 水平降低时，一氧化氮合成减少，进而造成调节血流、扩张血管、抗血小板聚集等作用减弱，促使DR 病情恶化。SDF-1 属于趋化因子蛋白家族成员之一，可募集血管内皮祖细胞及造血干细胞聚集在缺氧缺血的视网膜组织中，参与新生血管构成。曹艺等[18]研究指出，DR 患者的SDF-1 在缺血位点的表达与缺氧密切相关，缺氧可激活相关信号通路，促使SDF-1表达。而VEGF 是目前已知的最强促血管生成因子，糖尿病患者血糖代谢异常引起眼部VEGF 表达水平升高是造成DR 新生血管形成的主要因素之一。本研究结果显示，治疗后与对照组相比，观察组血清β2-GP Ⅰ、Hcy、VEGF、SDF-1 水平较低，血清APN 水平较高（P＜0.05），提示玻璃体内注射康柏西普联合532nm 激光全视网膜光凝治疗DR 合并黄斑水肿，可改善患者血清相关细胞因子水平。

综上所述，玻璃体内注射康柏西普联合532nm激光全视网膜光凝治疗DR 合并黄斑水肿，可降低RNFL 厚度，明显提高患者视力，改善视网膜血流动力学指标及血清相关细胞因子水平，值得推广。