布地奈德福莫特罗粉吸入剂联合甲泼尼龙治疗重症支气管哮喘的临床疗效及其对炎性反应的影响

张明凤，马海彬，张德良

重症支气管哮喘重症支气管哮喘起病急，病情发展迅速，若治疗不当极易危及患者生命[1]。目前，针对重症支气管哮喘患者，国内主要采用以甲泼尼龙为代表的全身用糖皮质激素类药物进行临床治疗，其起效迅速，抗炎效果较好，具有突出的药代动力学[2]。不过甲泼尼龙虽用药简单，效果明显，但存在一定的药物不良反应，且长期使用会增加患者的耐药性，进而延缓治疗进程，为此有研究提出了布地奈德福莫特罗粉吸入剂与甲泼尼龙片治疗重症支气管哮喘的联合药物治疗方案可有效改善患者肺功能[2]。现观察布地奈德福莫特罗粉吸入剂联合甲泼尼龙治疗重症支气管哮喘的临床疗效及其对炎性反应的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月—2022年1月龙岩市第二医院收治的重症支气管哮喘患者120例作为研究对象，按照随机数字表法分为单一组与联合组，每组60例。单一组：男28例，女32例；平均年龄(50.00±12.00)岁；平均病程(3.00±0.50)月。联合组：男31例，女29例；平均年龄(47.50±11.50)岁；平均病程(3.50±0.25)月。单一组与联合组性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择标准 诊断标准：参照《支气管哮喘防治指南(2016年版)》[3]中相关诊断标准：(1)胸部X线检查可见双肺透亮度增加；(2)哮喘发作时伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难；(3)B超检查可见胸廓前后径增大，肋间隙变宽；(4)干咳现象严重。纳入标准：(1)符合重症支气管哮喘的诊断标准；(2)患者无明显的意识障碍，具备一定的语言、认知与表达能力；(3)临床资料完整，且家属及其患者对本研究知情同意并签订知情同意书。排除标准：(1)合并严重脑血管疾病、造血系统疾病、恶性肿瘤等患者；(2)有精神疾病史或有精神、智力障碍者；(3)不配合研究，态度极差者或研究过程中退出者。

1.3 治疗方法 单一组予以甲泼尼龙片(Pfizer Italia s.r.l，注册证号：H20150245，规格：4 mg/片)8 mg/次口服，2次/d。联合组在单一组基础上加用布地奈德福莫特罗粉吸入剂(AstraZeneca AB，国药准字H20140458，规格：每吸含布地奈德160 μg和富马酸福莫特罗4.5 μg)3吸/次，3次/d。2组服药期间需保持适当运动量，并禁食燥辣油腻、生冷海鲜等食品，单一组与联合组均治疗12周。

1.4 观察指标与方法 (1)哮喘控制测试(ACT)[4]评分：该评分是监测和评估哮喘病情的有效工具，以国际公认的最佳临界点19分作为分界值，≤19分为未控制，>19分为临床控制。(2)炎性反应指标：分别于治疗前及治疗12周后采用全自动化学发光免疫分析仪于多导睡眠监测(PSG)监测后次日早晨8：00抽取患者空腹肘静脉血1.5 ml，检测肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素6(IL-6)水平，水平越高表明患者炎症越严重。(3)肺功能指标：分别于治疗前及治疗12周后采用意大利科时迈肺功能仪器于PSG监测后次日中午进行肺功能指标检查，主要包括第1秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1与用力肺活量比值(FEV1/FVC)[5]。(4)健康状况调查问卷(SF-36)评分。评分包括心理状态、社会功能和肢体功能、日常生活能力项目，满分100分，评分越高表明患者生活质量越高。(5)药物不良反应。

1.5 疗效评定标准 治疗后，患者喘憋症状偶尔发作，哮鸣音以及湿啰音症状消失即为显效；治疗后，患者喘憋病症有所好转，且哮鸣音以及湿啰音等临床症状发作频率较治疗前改善≥40%为有效；治疗后，患者喘憋、气促等症状无变化，且临床病症无改善甚至加重为无效[6]。总有效率=显效率+有效率。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 联合组治疗总有效率为93.33%，高于单一组的73.33%(χ2=8.640，P=0.003)，见表1。

表1 单一组与联合组临床治疗效果比较 [例(%)]

2.2 肺功能指标及ACT评分比较 治疗前，单一组与联合组FEV1、FEV1/FVC、ACT评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，单一组与联合组FEV1、FEV1/FVC、ACT评分高于治疗前，且联合组高于单一组(P<0.05)，见表2。

表2 单一组与联合组治疗前后肺功能指标及ACT评分比较

2.3 炎性反应指标比较 治疗前，单一组与联合组TNF-α、IL-6水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，单一组与联合组TNF-α、IL-6水平低于治疗前，且联合组低于单一组(P<0.01)，见表3。

表3 单一组与联合组治疗前后炎性因子比较

2.4 SF-36评分比较 联合组心理状态、社会功能、肢体功能、日常生活能力评分高于单一组(P<0.01)，见表4。

表4 单一组与联合组治疗后SF-36评分比较分)

2.5 不良反应发生率比较 联合组不良反应总发生率为10.00%，低于单一组的25.00%(χ2=4.675，P=0.031),见表5。

表5 单一组与联合组不良反应发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

近年来，以持续性气流受限为主要临床病理特征的重症支气管哮喘已成为呼吸道常见慢性炎症疾病，且由于其发病部位的特殊性，会使患者出现胸闷气急、呼吸暂停及一系列心脑肺血管并发症，不仅对患者的工作和生活影响较大，也增加了重症支气管哮喘的临床治疗难度，从而导致较高的病症致残率和病死率。目前，国内主要以无创呼吸机等体外设备和糖皮质激素类药物进行重症支气管哮喘的临床治疗，也有研究表明，药物治疗多以甲泼尼龙等全身用糖皮质激素类药物为主，其见效快，但也更易使患者产生耐药性，进而延长治疗周期，且不良反应较高[7]。

重症支气管哮喘作为呼吸道常见疾病，主要是由于诸如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等多种细胞和细胞组分参与并引起的气道慢性炎症所致，多在夜间和清晨发作并加剧，多数患者可自行缓解，但随着病情发展，加之前期治疗药物选用不当，效果不佳，患者及家属重视程度不足等因素影响，患者气道炎症与平滑肌痉挛将会愈加严重，并伴有支气管重构和呼吸管道狭窄，最终形成重症支气管哮喘[8]。卢纪杰等[9]在研究中提到，重症支气管哮喘多是由于临床前期病情判断不准，处理不及时，药物选择不当，不仅延误病情，加剧其恶化，故其提出使用甲泼尼龙治疗重症支气管哮喘的临床方案。甲泼尼龙作为一种全身用糖皮质激素类药物，具有较强的抗炎、免疫抑制以及抗过敏活性，同时与其他全身用糖皮质激素类药物相比，甲泼尼龙起效更快，疗效明显，患者对其产生的耐药性更低等，所以目前甲泼尼龙等全身用糖皮质激素被认为是重症支气管哮喘患者临床治疗的首选[10]。然而戎小龙[11]在研究中指出，单一使用甲泼尼龙虽然可减轻哮喘症状，预防哮喘病情的进一步恶化，但因其具有更弱的转运蛋白亲和力和白蛋白亲和力，使得药物成分多游离于血浆中，并随血液流动全身，进而在增强患者呼吸道抗炎因子活性与肺部渗透的同时也会引起血压、血糖以及心脏、肾脏、消化道等系统出现药物不良反应，故其提出了布地奈德福莫特罗粉吸入剂与甲泼尼龙片的联合药物治疗方案。布地奈德福莫特罗粉吸入剂是用于治疗重症支气管哮喘患者的新型复合型药物，该药物是由布地奈德和福莫特罗按照一定比例混合而成，集两种药物特性，可以反作用于气道平滑肌细胞受体，从而起到缓解呼吸道痉挛，减轻黏膜充血症状等疗效。更重要的是，布地奈德福莫特罗粉通过雾化吸入方式直接作用于气道，能够迅速到达病灶，并且在局部较高药物浓度的前提下，充分发挥局部抗炎效果，而当由于甲泼尼龙的影响使得患者全身糖皮质激素水平上升时，布地奈德福莫特罗粉又能借助对血药浓度过高的判定，使激素成分被快速灭活，以此从药物聚集上升度和药物代谢灭活度两方面出发，降低患者短期内的全身糖皮质激素累积量，也即最大限度地改善其用药不适反应[12-13]。而这一点也在本研究中得到了证实。本研究结果显示，治疗后，联合组治疗总有效率、SF-36评分、ACT评分、FEV1、FEV1/FVC高于单一组，且药物不良反应总发生率低于单一组，表明布地奈德福莫特罗粉吸入剂与甲泼尼龙的联合治疗重症支气管哮喘可提高疗效，改善哮喘症状，改善肺功能，且安全性较高。分析其原因发现，布地奈德福莫特罗粉吸入剂联合甲泼尼龙在药物效用上做到了相辅相成，互相补足了彼此的短板，并在保证降低药物不良反应的基础上，使其治疗效果得到了充分的发挥。此外，TNF-α作为细胞因子网络连锁反应中的重要炎性因子，在急性病期反应及机体防御中起到核心作用，同时IL-6也是组织或神经损伤后恒定升高的唯一细胞因子，二者水平的变化不仅代表着重症支气管哮喘对机体内组织炎症的影响，还有利于在后续治疗时进行炎性因子水平控制分析，延缓及防止哮喘典型病症的发生及恶化。本研究结果显示，治疗后，单一组与联合组TNF-α、IL-6水平低于治疗前，且联合组低于单一组，说明布地奈德福莫特罗粉吸入剂联合甲泼尼龙能够减轻重症支气管哮喘炎症。究其原因，患者在局部高血药浓度的刺激下，体内的炎性反应得以快速缓解，也对病症源头起到了很好的改善作用。此外，联合组不良反应总发生率低于单一组，体现了联合用药的安全性。但由于本研究样本量较小，研究角度不够全面，同时受经济、人力等条件限制，未能对患者进行更长时间的随访，后续仍需深入探索其治疗效果及机制。

综上所述，布地奈德福莫特罗粉吸入剂联合甲泼尼龙治疗重症支气管哮喘的临床疗效确切，能够有效改善患者的临床症状及肺功能，减轻炎性反应，且安全性较高，具有良好的临床使用价值。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。