胎盘部位滋养细胞肿瘤一例

范梦梦 盛少琴 俞蕾媛 徐 晶 潘弘毅

1 临床资料患者女，31岁，G1P1，因“停经82 d，不规则阴道流血62 d”于2020年8月31日入院。2016年12月24日该患者足月分娩1女活婴(2 400 g)，产后出现月经不规则，周期1～3月，经期3～5 d，多次至当地医院就诊，考虑月经不调，遂予调经治疗，效果欠佳。患者就诊前末次月经时间为2020年6月10日。2020年7月1日患者开始出现阴道流血，量少、色暗红，时有时无。停经31 d时(2020年7月11日)至当地医院查血β-人绒毛膜促性腺激素(HCG)为44.4 U/L，停经36 d时(2020年7月16日)血β-HCG为45.4 U/L，考虑患者异位妊娠可能，嘱其定期复查。停经54 d时(2020年8月3日)患者至浙江中医药大学附属第二医院妇产科查血β-HCG为34.6 U/L。腹部超声检查提示子宫前壁肌层贴近内膜处可见大小为2.3 cm×1.4 cm，偏高、不均回声区。彩色多普勒血流显像(CDFI)提示内部可见较丰富的血流信号，宫腔分离约0.26 cm，内透声可，见1.2 cm×0.2 cm条状高回声，未见明显血流信号，考虑积血可能。结合患者的症状、体征，考虑不全流产、滋养细胞疾病，建议患者行清宫术，患者拒绝。2020年8月24复查血β-HCG为65.5 U/L，超声检查提示子宫前壁肌层可见范围约2.5 cm×1.7 cm，偏高、不均回声，与子宫内膜分界不清，内可见较丰富血流信号(图1)。超声诊断：子宫前壁不均回声并血供丰富。结合患者的症状、体征及上述检查结果，仍考虑前述诊断，与患者及其家属沟通病情并签署知情同意书后于当天行清宫术。刮出宫腔内容物的病理学检查提示胎盘部位滋养细胞肿瘤(placental site trophoblastic tumor，PSTT)，核分裂不明显(图2)；免疫组织化学(简称免疫组化)染色提示上皮标记细胞角蛋白(CK)阳性，上皮钙黏素(E-Cad)阳性，人类表皮生长因子受体2(Her-2)阳性，肿瘤增殖阳性指数(Ki67)为10%。确诊患者疾病为PSTT，并收治入院。入院后体格检查示：体温36.8 ℃，脉搏69次/min，呼吸20次/min，血压99/59 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高156 cm，体重60.3 kg。神志清，精神可，浅表淋巴结未触及肿大。心肺听诊无殊；腹软，无压痛；双下肢无水肿。妇科检查示：外阴发育正常，已婚已产式；阴道通畅，少量咖啡色分泌物；宫颈光，子宫前位，正常大小，质中，活动度可，无压痛，双侧附件未及增厚、压痛。人乳头瘤病毒(HPV)23分型为阴性，液基薄层脱落细胞学检查(TCT)未见恶性细胞和上皮内病变细胞(NILM)。盆腔MRI提示子宫前壁可见大小为3.0 cm×2.0 cm的团块状异常信号灶(图3)，T1W1呈等信号，T2W2呈高信号，DWI呈等信号，增强后呈结节状渐进性强化。子宫前壁局部内膜、结合带连续性中断，盆壁未见明显肿大淋巴结及液性暗区。盆腔MRI诊断：子宫前壁占位，子宫宫腔镜术后改变。清宫术后第7天(2020年8月31日)复查血β-HCG为3.9 U/L，术后第9天(2020年9月2日)复查血β-HCG为4.8 U/L。

图1 胎盘部位滋养细胞肿瘤超声图像，箭头所指处彩色部分表示动静脉血流信号

A 肿瘤细胞胞质丰富,呈粉红染色，核深染而有异型性，血管内有纤维素样渗出(H-E染色，×200) B 肿瘤细胞呈片状或条索样排列，散在浸润于肌壁间，平滑肌纤维中断(H-E染色，×200)图2 胎盘部位滋养细胞肿瘤宫腔刮出物的病理学检查结果

图3 盆腔MRI检测胎盘部位滋养细胞肿瘤(箭头所示)

2020年9月3日行腹腔镜下全子宫切除术+双侧输卵管切除术，术中见子宫前壁一浅黄色结节，大小约3.0 cm×2.5 cm×2.0 cm，侵犯子宫肌层，局部达浆膜层。术后第4天(2020年9月7日)复查血β-HCG为0.6 U/L。全子宫+双侧输卵管取组织行病理学检查提示：子宫胎盘部位滋养细胞肿瘤，浸润深肌层，核分裂<2个/10个高倍镜视野，子宫内膜呈增生期反应，子宫颈黏膜慢性炎症，双侧输卵管组织及(右)输卵管系膜囊肿。术后诊断：胎盘部位滋养细胞肿瘤Ⅰ期。因距离患者前次妊娠时间>24个月，术后11 d(2020年9月14日)开始予依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D/依托泊苷+顺铂(EMA/EP)方案行辅助化学治疗(简称化疗)，术后13 d(2020年10月16日)复查血β-HCG为0.1 U/L。予3个疗程的辅助化疗后，患者出院，至截稿时仍在随访中，检查无异常，肿瘤无复发。

2 讨 论PSTT最早于1976年由Kurman等发现，该肿瘤起源于中间型滋养细胞，生长缓慢，临床较为罕见，常因漏诊、误诊导致患者病情延误[1]。PSTT多发于平均年龄为32岁的育龄期妇女[2]，其病因尚未明确，可继发于足月产、早产、流产、葡萄胎等，间隔时间数月至数年不等。该病最常见的临床表现为不规则阴道流血或停经，阴道流血量少，极少数因浸润血管致阴道大量流血，停经时间长短不一[3]。77%～90%的PSTT患者会出现血β-HCG水平的升高，但显著低于其他滋养细胞疾病，一般≤1 000 U/L，故患者通常无恶心、呕吐等早孕反应[1]。血β-HCG持续低水平升高可作为诊断PSTT的依据之一，但并非评估患者肿瘤预后的可靠标志物。2020年美国国立综合癌症网络(NCCN)的妊娠滋养细胞肿瘤临床实践指南指出，对于血β-HCG水平仅在治疗前升高的患者，可将β-HCG作为其随访监测的指标[3]。超声通常可发现PSTT患者子宫肌层或宫腔异常回声及血流信号[4]，然而部分患者的超声特征可缺如，通过术后病理学检查方才确诊为PSTT，故超声不能作为诊断PSTT的主要检查手段。本例患者产后3年持续月经不调，就诊前2月开始出现不规则阴道流血，查血β-HCG呈持续低水平升高，超声检查提示子宫肌层异常回声及血流信号，符合相关疾病诊断要点。对于血β-HCG水平升高的患者，排除妊娠后，需进一步行病理学检查，以与绒毛膜癌(CC)、上皮样滋养细胞肿瘤(ETT)、超常胎盘反应(EPS)、胎盘结节(PSN)等疾病进行鉴别诊断。

PSTT病理学大体观常可见肿瘤病灶边界清晰、形态多样，呈结节状，直径为1～10 cm，肿瘤切面常为灰白色、灰黄色或紫褐色的质中、实性组织，约半数病例可见局灶样出血或坏死[5]，与本病例的大体观表现相似：即子宫前壁一直径约3 cm的浅黄色结节，边界清晰。在高倍镜视野下，PSTT肿瘤组织常无绒毛，呈圆形、卵圆形或多边形，细胞质丰富，体积较正常细胞增大，以单核细胞浸润为主，也可见双核或多个核分裂，细胞核嗜酸性，多数可深染，细胞质粉红染色，嗜酸性或嗜双色性[1]。肿瘤细胞常呈片状、团状或条索状排列，也可单个穿插浸润于平滑肌间，常致平滑肌束断裂，但平滑肌无坏死改变[5]。PSTT的一个重要的特点是肿瘤细胞浸润血管，取代内皮细胞，但血管整体结构尚可维持；另一个重要特点为细胞外纤维素样渗出，通常位于肿瘤种植部位[2]。本例患者病理学检查可见肿瘤细胞胞质丰富,呈粉染，细胞核深染而有异型性，浸润子宫肌层并分隔平滑肌肌束，血管内纤维素样渗出明显，符合上述文献的描述。PSTT免疫组化特点为胎盘催乳素(hPL)[6]、CK[6]、胎盘碱性磷酸酶(PLAP)[2]、细胞角蛋白、HCG等呈阳性，其中hPL多呈弥漫强阳性，HCG常表现为局灶阳性，抑制素-α(inhibin-α)、波形蛋白(vimentin)和P63均呈阴性[2]，Ki67阳性标记指数约8%～30%[1]。本例患者免疫组化显示，CK染色呈弥漫阳性，Ki67阳性指数约10%，与上述特点描述相符。

PSTT首选手术治疗，原则上应切除一切病灶，包括子宫及双侧附件。由于PSTT卵巢转移较少见，病变多局限于子宫，故对于术中未见卵巢转移的年轻患者建议保留卵巢。对于年轻且有生育要求、病灶局限的国际妇产科联合会(FIGO)分期Ⅰ期患者，可采用刮宫、宫腔镜下或局部病灶切除等方法，术后建议行辅助化疗。但目前尚缺乏大样本量的研究，手术效果的评估仍需更多的临床证据[7]。PSTT早期患者淋巴结转移率通常较低，最新NCCN妊娠滋养细胞肿瘤临床实践指南中建议，对于病理学确诊的PSTT患者，如影像学检查未见淋巴结异常且无高危因素(如病灶较大、深肌层浸润)，可不行淋巴结清除及病理学的活组织检查[3]。一般不主张PSTT患者行术后辅助化疗，若合并高危因素(肿瘤细胞有丝分裂指数>5个/10个高倍镜视野，距前次妊娠时间>2年，有子宫外转移)则建议行辅助化疗。滋养细胞肿瘤最常见的转移部位为肺，且全部治疗结束后肺部也可见较多影像学残留病变。有研究[8]显示，肺部影像学残留病变与患者治疗后的复发情况无显著相关性。同时，PSTT对化疗的敏感性欠佳，故建议选择联合化疗方案，如EMA/EP方案，或紫杉醇+顺铂/紫杉醇+依托泊苷(TP/TE)方案，病变局限于子宫的FIGO分期Ⅰ期患者治疗后的生存率可达100%[3]。

综上，对于育龄期女性，出现停经或不规则阴道出血，血β-HCG低水平升高，超声检查提示宫腔异常回声及血流信号，需高度警惕PSTT。可行刮宫术并进行病理学检查辅助诊断。一旦确诊应尽快手术治疗，合并有高危因素者，应联合辅助化疗。治疗结束后建议密切随访，希望保留生育功能的患者随访期间应严格避孕，一般化疗停止≥12个月方可妊娠[6]。