精神分裂症伴代谢综合征的研究新进展

2022-02-19邢梦娟朱丽萍卢卫红

上海医学 2022年1期

孙扬陆颖邢梦娟朱丽萍卢卫红

精神分裂症患者伴代谢综合征(metabolic syndrome, MS)是目前临床精神科的常见病和多发病，严重威胁了患者的生活质量与健康。MS是由异质性很强的一组症状群，包括肥胖、高血压、高血糖及血脂异常。研究[1]发现，MS是糖尿病及心脑血管疾病的独立危险因素，是预测精神分裂症患者发生心血管风险的重要预测因子，也是精神分裂症患者死亡的主要因素。研究[2]发现，MS及其组分是促进认识障碍及痴呆形成的重要因素，因此精神分裂症伴MS是当前一个严峻的公共卫生挑战。针对精神分裂症伴MS的研究非常多，近年来有一些新的进展。本文将精神分裂症伴MS的现状及研究新进展进行综述，以期为今后的临床诊疗与基础研究提供参考。

1 精神分裂症伴MS的流行病学

MS与许多疾病的发生、发展有着非常密切的关系，可使人群心脑血管疾病风险增高2～3倍，糖尿病风险增高5倍。美国的流行病学数据显示，MS的总体发病率为34%(老年人群为50%)，男性与女性发病率分别为30.3%与35.6%；欧洲的数据显示，MS发病率为40%，男性与女性发病率分别为41%与38%；而国内的流行病学调查结果显示，MS发病率稍低，为19%～24%。

虽然不同国家、地区精神分裂症患者的MS发病率各不相同，但却明显高于普通人群。大样本的meta分析[3-4]结果显示，首发未治疗的精神分裂症患者MS的发病率在10%左右，而服用抗精神病药物治疗患者的MS发病率是未服药者的3倍。其他类似研究报道，未服药的精神分裂症患者的MS发病率为12.3%，而稳定服药患者的MS发病率为38.1%[5]。美国临床抗精神病药物干预效应研究(Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness study，CATIE) 的一项调查研究结果显示，美国精神分裂症患者伴MS的发病率达 40.9%，明显高于同年龄段普通人群的MS发病率。芬兰东部的精神分裂症患者MS患病率为 37%，远高于同地区普通人群。国内流行病学数据基本与国外研究结果相当，我国住院精神分裂症患者伴MS的发病率在30%～40%之间，为同年龄段普通人群的1.5～2.0倍[6]。

2 精神分裂症伴MS的病因学

2.1 遗传因素随着高通量测序技术、全基因组关联研究(GWAS)及候选基因研究方法的飞速发展，大量研究已证实，遗传变异与精神疾病、心血管疾病及MS显著相关。Andreessen等[7]通过“多效富集”GWAS研究发现，精神分裂症与心血管疾病及代谢异常(血脂紊乱、腰臀比、收缩压及BMI)存在共同的风险基因突变。另一个GWAS研究[8]也发现，精神分裂症与睡眠障碍性状、肥胖性状等共享相关位点。研究[9]发现，作为精神分裂症重要致病因素的精神分裂症断裂基因-1(DISC1)与糖代谢相关，通过干扰胰岛β细胞功能，减少β细胞增殖加速细胞凋亡，并引起葡萄糖耐受不良。其他研究[10]也提示，精神分裂症与糖尿病、脂代谢异常及MS之间存在强关联。

Malan-Müller等[11]对影响精神分裂症患者MS发生、发展的关联基因进行meta分析，结果发现某些基因确实与精神分裂症患者的MS存在很强的证据关联，这些基因包括与脂肪量和肥胖相关的基因(FTO)、瘦素基因(LEP)及瘦素受体基因(LEPR)、亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR)，以及5-羟色胺受体2C基因(HTR2C)；同时还发现精神分裂症与MS共病的强关联多效性候选基因如儿茶酚胺-O-甲基转移酶基因(COMT)、内源性大麻素受体基因(NR)等。

以上GWAS研究及其他高通量测序研究证据表明，遗传因素确实参与了MS和精神分裂症两者的发病过程，这些研究证据清晰地揭示了精神分裂症合并MS的部分原因可能是起源于共同的遗传易感性，从而同时影响了精神疾病与代谢障碍的病理生理过程。因此，在临床工作中早期筛查相关风险共有基因位点，可能是预防各种代谢相关疾病的重要措施。

2.2 抗精神病药物因素抗精神病药物是治疗精神分裂症的核心，目前临床上抗精神病药分为第1代抗精神病药物(first generation antipsychotics, FGA)和第2代抗精神病药物(second generation antipsychotics, SGA)。目前，临床上普遍认为SGA的抗精神病作用更强、不良反应更小，然而SGA比FGA更易引起代谢相关问题。在众多SGA中氯氮平与奥氮平位居引起代谢障碍风险最前列，其次是喹硫平，再次为利培酮，而齐拉西酮和阿立哌唑对代谢的影响更小[12]。众多meta分析和头对头比较研究相继提供了抗精神病药物引起体重增加、糖耐量受损(或2型糖尿病)及血脂异常等不同程度风险的证据[13]。

目前研究认为，抗精神病药物引起代谢障碍的可能机制是药物通过影响中枢神经系统功能及破坏代谢调节的外周器官[14]。在中枢神经系统，药物会激活饥饿控制中心，抑制饱腹感中心，并干扰食物奖励。另外，抗精神病药物还会引起运动受损及损害外周植物神经功能[14]，这些效应会引起体重增加及外周代谢功能障碍，而体重增加又会破坏葡萄糖和脂肪的代谢[15]。体内外的分子研究发现抗精神病药物可直接使外周代谢功能失调，如肝脏增加脂肪生成及葡萄糖输出，脂肪组织增加脂肪生成，骨骼肌减少葡萄糖摄取。此外，抗精神病药物还会扰乱中枢神经系统中胰岛素信号[16]，以及诱导与代谢相关的激素分泌异常[17]。

2.3 炎症因素越来越多证据显示，精神疾病患者存在系统稳态失调的固有病理生理学特征，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)和炎症免疫反应，这些病理生理与精神分裂症及MS的发生、发展都有密切联系。

HPA轴活性增高时可干扰糖皮质激素敏感性并伴随皮质醇活动增强，HPA轴高功能状态时可引起脂肪沉积和脂肪生成，导致内脏脂肪堆积，这种由糖皮质激素介导的效应在大量表达糖皮质激素受体的内脏脂肪组织中被不断放大。高皮质醇血症可引起脂肪分解、脂肪酸释放和极低密度脂蛋白的合成，从而导致高TG血症。HPA轴高功能使得脂肪生成、堆积正反馈循环，高脂血症破坏了脂肪的正常代谢，进而脂肪代谢失衡又引起血糖代谢紊乱，最终导致各种代谢问题的出现，如MS、2型糖尿病、心脑血管疾病等。

炎症免疫反应在精神分裂症及MS的病理生理学过程起着关键作用。精神分裂症伴MS患者血清CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症因子水平显著升高。高CRP水平与精神分裂症患者的腰围、BMI、胰岛素抵抗和高血糖等MS组分密切相关。精神分裂症伴MS人群的CRP水平是不伴MS的2倍以上，CRP水平是一个预测腰围、高TG及发生MS的重要指标[18]。血清IL-6水平与BMI及2型糖尿病的发生呈正相关，与高密度脂蛋白水平呈负相关[19]。研究[20]结果显示，巨噬细胞迁移抑制因子(microphage inhibitory factor, MIF)在精神分裂症代谢障碍中发挥重要作用，该研究指出：MIF可以增加摄食行为及引起肥胖，其主要作用是MIF通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路介导脂肪细胞脂滴堆积、体积增大。

2.4 不良生活方式相当一部分精神分裂症患者存在不良生活方式，如吸烟、酗酒，长期缺乏运动、不健康饮食及睡眠不规律等不良行为，且明显高于其他精神障碍患者[21]，以上因素都是增加心血管疾病风险及代谢紊乱的重要风险因素。研究[22]发现，精神分裂症患者伴吸烟史的比例高达75%～92%，是正常人群的2倍以上，酒精滥用或依赖也高达24%～43%。精神分裂症患者由于疾病本身的影响或应用各种药物，长期处于一种过度镇静状态，活动量明显少于普通人群，存在饮食偏好及进食控制障碍、睡眠障碍等，使得MS的发生高于普通人。因此，需要重点监测这些行为及生活方式，以制订一套详细、可行的行为准则及饮食管理方案。

3 精神分裂症伴MS的治疗

3.1 药物治疗临床上用于治疗精神分裂症患者代谢相关问题的药物种类繁多，在控制体重、血糖方面发挥了很重要的作用。二甲双胍是目前治疗精神分裂症患者伴代谢障碍最常用的药物，临床上主要用于2型糖尿病的治疗，尤其是超重的2型糖尿病患者。二甲双胍可以迅速降低精神分裂症患者的体重和BMI。此外，二甲双胍还可以显著改善MS相关5个指标中的3个指标(即腰围、空腹血糖和TG)[23]。Wu等[24]的研究发现，二甲双胍也可以有效治疗精神分裂症患者的血脂异常。另有研究[25]提出二甲双胍能减少奥氮平导致精神分裂症患者脂肪异常堆积。虽然二甲双胍能快速减轻受试者的体重，但其减重作用无法维持，在停止给药后，体重会恢复到原来水平[26]。二甲双胍的作用机制主要是改善胰岛素抵抗状态，抑制脂肪组织的分解代谢过程，减少游离脂肪酸的产生和释放，同时上调一磷酸腺苷依赖的蛋白激酶(AMPK)2的表达，抑制胆固醇、TG的合成并增加其分解，减少脂肪的合成，从而起到调节血脂的作用[27]。中医药在精神疾病中的应用较晚，近年来中医药也逐渐在精神疾病领域中发挥作用。目前，临床上应用较多的药物为小檗碱即黄连素。黄连素可增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，减少组织沉积，达到降糖调脂、增加胰岛素敏感性的作用[28]。其作用机制可能为改善胰岛素敏感性，增加脂蛋白有关酶活性；激活AMPK途径上调脂肪分解相关基因，抑制脂肪细胞的合成作用；下调过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-α通路，减少3T3-L1前脂肪细胞的分化；通过c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路增强低密度脂蛋白受体(LDLR)启动子转录活性促进LDLR蛋白表达；作用于肝X受体(LXR)-α/ Fas信号通路，减少肝细胞内脂肪堆积[29-30]。

3.2 生活方式干预治疗对伴MS的精神分裂症患者进行心理健康教育和饮食调整，通过改变患者对疾病状态、运动和饮食的认知与理解，是促进患者健康的一个行之有效的方法。研究[31]结果也显示，干预个体或团体的生活方式都非常有效。生活方式干预主要改善患者的体重、腰围、TG、空腹血糖和胰岛素水平等相关指标。一项ACHIEVE大型RCT(achieving healthy lifstyles in paychiatric rehabilitation, ACHIEVE)结果显示，经过18个月健康生活方式的干预后，干预组体重下降了3.2 kg，且有37.8%的成员体重下降超过5.0%，远超过对照组的22.7%，而大型RCT(STRIDE)研究结果也显示干预组比对照组能更多地减少体重[32]。因此，生活方式干预是一个简易、有效防治精神分裂症患者伴MS的措施，将其贯穿患者的全病程是非常有必要的。