伊曲康唑与细胞色素P4503A(CYP3A)底物和调节CYP3A活性的药物临床相互作用研究

李 茵,张智洲

(1.国药控股厦门有限公司,福建 厦门 361000;2.漳州市医院,福建 漳州 363000)

伊曲康唑为三唑类抗真菌药物[1],具有良好的安全性。伊曲康唑通过干扰真菌细胞膜麦角固醇的生物合成来达到抑制真菌增殖、促进真菌死亡的目的,具有抗菌谱广、毒性低的特点,临床上适用于浅表真菌感染和深部真菌引起的系统感染,还适用于其他抗真菌药物不适用或无效的系统性感染[2]。与其他三唑类抗真菌药物一样,伊曲康唑通过抑制CYP450酶羊毛甾醇14-α去甲基化酶(14DM)发挥其抗真菌活性[3]。伊曲康唑在临床抗感染中应用广泛,伊曲康唑的耐受性良好,剂量高达400 毫克/天,通常没有严重的副作用。然而,存在通过细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)系统介导的药物相互作用的可能性,当伊曲康唑用作多药方案的一部分时应考虑这一点。CYP3A4 的抑制是药物-药物相互作用 (DDI) 的主要原因,因为 CYP3A4 负责许多临床环境中广泛使用的药物的代谢[4]。同时底物和抑制剂与 CYP3A4 结合性质的表征也可能有助于理解变体之间抑制动力学的差异[5]。因此关注伊曲康唑与CYP3A4相互作用的药物之间的药物相互作用非常有意义。伊曲康唑是一种有效的临床上重要的 CYP3A4/5 底物抑制剂[6],临床医生在使用基于机制的 CYP3A4 抑制剂的药物时,应采取适当的谨慎措施,并密切监测可能的药物相互作用。为尽量减少涉及基于机制的CYP3A4抑制的药物相互作用,需要选择安全的药物组合方案,适当调整药物剂量,并对治疗指数狭窄的药物进行治疗药物监测[7]。建立伊曲康唑的药物相互作用谱很重要,因为它可以为通常需要多种伴随药物的合并症患者开处方,对其药物相互作用的研究可以给临床医生提供更多数据支持,也有助于伊曲康唑的用药安全。然而很少有报道详细比较伊曲康唑对 CYP3A4药物氧化动力学的影响,或比较它对CYP3A4抑制或者诱导类药物引起的药物相互作用的潜力。在本文中,我们报告了伊曲康唑与左炔诺孕酮炔雌醇(CYP3A4底物)、利福平(CYP3A4强诱导剂)、利福布汀(CYP3A4弱诱导剂)的潜在体内CYP 介导的相互作用和安全性,为临床应用伊曲康唑提供数据。

1 研究方法

从漳州市医院招募40名受试者,年龄在 18 至 55 岁、体重≥45kg、体重指数 (BMI) 为 18 至 32kg/m2且没有临床上显著的共存疾病史,无正在使用药物、健康男性和女性受试者符合条件者纳入。排除有药物过敏史、器质型病变疾病史、抑郁症或有自杀倾向者。

1.1 给药和取样时间

参与受试者分4为组,伊曲康唑(100mg)单药组(n=10),伊曲康唑(100mg)与左炔诺孕酮炔雌醇(含左炔诺孕酮12ug、炔雌醇30ug)共同给药组(n=10)、伊曲康唑(100mg)与利福平(400mg)共同给药组(n=10)和伊曲康唑与利福布汀(150mg)共同给药组(n=10)。所有组在给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、16、20、24、48和72小时后进行血浆收集并进行PK分析。

1.2 药代动力学评估

使用经过验证的液相色谱-质谱/质谱方法测量所有分析物的血浆浓度。为研究中的每种底物探针及其代谢物计算的主要参数是从时间 0 到无穷大 (AUC∞) 的浓度-时间曲线下面积 (AUC)、从给药时间到最后可测量浓度时间的 AUC (AUClast) 和最大药物浓度 (Cmax)。次要变量包括给药间隔的 AUC(AUCτ;仅艾沙康唑)、达到 Cmax的时间(tmax)、消除半衰期 (t1/2)。

1.3 安全性评估

通过监测治疗中出现的不良事件 (AE)、生命体征测量、心电图和体格检查来检查安全性和耐受性。

1.4 数据统计

2 实验结果

2.1 药代动力学

左炔诺孕酮炔雌醇共有 10 名受试者参加了本研究,全部受试者完成了研究。左炔诺孕酮炔雌醇联合给药后(表1),左炔诺孕酮炔雌醇的平均血浆AUC∞、Cmax和tmax和t1/2与伊曲康唑单独使用相比,无显著性变化。左炔诺孕酮炔雌醇的暴露量(AUClast)轻微下降约9%。左炔诺孕酮炔雌醇与伊曲康唑合用的相对变化是相似的(表2、3)。左炔诺孕酮炔雌醇的 PK 没有临床相关的变化,伊曲康唑的 PK 参数不受左炔诺孕酮炔雌醇存在的影响。

表1 伊曲康唑存在和不存在时CYP3A4相关药物的血浆药代动力学参数总结

利福平共有 10 名受试者参加了本研究,全部受试者完成了研究。利福平联合给药后AUC∞、AUClast、Cmax、tmax和t1/2数据见表1。利福平与伊曲康唑合用的相对变化是相似的(表2)。但与伊曲康唑单药组相比,伊曲康唑联用利福平组暴露量下降约16%,终末半衰期消除下降约27%,因此利福平的存在会影响伊曲康唑的 PK 参数。

表2 伊曲康唑对CYP3A4相关药物血浆药代动力学影响的分析

利福布汀共有 10 名受试者参加了本研究,全部受试者完成了研究。利福布汀联合给药后平均血浆 AUC∞、AUClast、Cmax、tmax和t1/2数据见表1。与伊曲康唑单独使用相比,数据无显著性变化。利福布汀与伊曲康唑合用的相对变化是相似的(表2、3)。左炔诺孕酮炔雌醇的 PK 没有显著性相关的变化,伊曲康唑的 PK 参数不受利福布汀的影响。

表3 伊曲康唑的血浆药代动力学参数总结

2.2 安全性

参与者共报告了22次AE(见表4),所有这些AE的强度均为轻度或中度,并且在试验结束时已好转或消失。最常见的AE是头痛(n=3,37.5%)。五名参与者报告了11种被认为与药物相关的AE在这些与药物相关的AE中,最常见的是头痛(n=2,25%)。没有出现由于AE导致的SAE、死亡或停药,生命体征或心电图也没有具有临床意义的变化。

表4 试验中不良事件(AE)分析

3 讨论

当一种药物改变另一种药物的活性时,就会发生药物-药物相互作用(DDI)。伏立康唑是CYP2C19、CYP2C9的强抑制剂和CYP3A4的中度抑制剂,也是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4的底物。因此,在伏立康唑治疗期间,必须预料到许多潜在危险的药物-药物相互作用。抑制免疫抑制剂的新陈代谢导致暴露增加可能特别有害。伏立康唑已被证明可提高Cmax和 AUCτ西罗莫司分别增加了556%和1014%[8]。因此,禁止同时使用西罗莫司和伏立康唑。伏立康唑可延长苯二氮卓类药物的镇静作用。这也适用于与阿片类药物芬太尼、阿芬太尼、羟考酮和美沙酮的组合。在使用磺脲类药物的患者中,伏立康唑治疗可能导致低血糖。伏立康唑可提高他汀类药物的水平,但有横纹肌溶解的风险。因此,建议只要服用伏立康唑就停止他汀类药物治疗[9]。因此,临床医生用药时需特别谨慎药物的相互作用。受药物相互作用而影响药物代谢,会引起血药浓度升高而发生不良反应。尽量避免联合应用使治疗较难控制的药物或容易导致严重不良相互作用的药物,最好选择更安全的替代药物。

伊曲康唑与左炔诺孕酮炔雌醇DDI试验的结果表明,左炔诺孕酮炔雌醇不会通过对CYP3A代谢或其他转运体或参与伊曲康唑清除的代谢酶的影响。总体而言,当左炔诺孕酮炔雌醇联合或不联合伊曲康唑时,左炔诺孕酮炔雌醇的PK没有临床相关变化,也符合生物等效性界限。结果表明,伊曲康唑可与左炔诺孕酮炔雌醇共同给药,无需调整剂量。而在Brian Cicali等人的研究中[10],与左炔诺孕酮共同给药时,总和暴露量在伊曲康唑存在下增加了1.5倍,但并未说明共同给药的最低有效暴露阈值。这可能与此研究为基于生理学的药代动力学模型定量评估药物-药物相互作用有关,模型评估数据与临床数据有一定的差异。基于伊曲康唑PK值的降低,利福平的共同给药可能会将伊曲康唑的疗效降低至低于体外和体内疗效目标,因此,这也佐证了这两种药物不建议共同给药的结果。也有研究提到[7],当伏立康唑和利福布汀的组合似乎必不可少时,建议增加伏立康唑剂量。总之,伏立康唑和利福平的共同给药将导致伏立康唑的治疗效果减少,因为由于诱导代谢导致全身伏立康唑暴露量大量减少[11]。

有研究发现[12],利福布丁可显著降低血清伊曲康唑浓度。具体而言,80%接受伊曲康唑和利福布汀治疗的患者的血清伊曲康唑浓度未达到 1 μg/mL 的治疗范围。然而,在停用利福布汀后,在所有重复测量血清伊曲康唑浓度的患者中,血清伊曲康唑浓度升高至>1.0 μg/mL的治疗范围。在本试验中也发现利福布汀会降低伊曲康唑多个PK参数,包括AUG和Cmax等,这样基本与之前研究数据相符。但是为发现伊曲康唑和利福平联用会发生严重不良事件和不良反应,这可能与纳入的样本量太少有关系。

综上,本研究通过进行伊曲康唑与其他CYP3A4药物的PK参数研究和联合用药安全性研究得出,伊曲康唑可以与左炔诺孕酮炔雌醇联合使用,而不建议与利福平或利福布汀联合使用,如必须联用建议加大伊曲康唑的使用剂量,本研究重点关注伊曲康唑与其他CYP3A4相关药物的相互作用数据,这也给临床医生在使用伊曲康唑治疗中提供理论证据。