左炔诺孕酮原料药的晶型一致性研究*

徐娟，陈晓锋，李鹏，王慧萍，宁丽峰

(国家卫生健康委科学技术研究所，北京 100081)

左炔诺孕酮(levonorgestrel)[1]是全合成的强效孕激素，常用作紧急避孕药，在无防护性性生活或避孕失败72 h内，服药越早，预防妊娠效果越好[2]。左炔诺孕酮存在多晶型现象，目前报道的物质状态有4种(α晶型、β晶型、B晶型、无定型)[3-8]。不同晶型可能影响其理化性质，如稳定性、溶解性等，从而影响临床治疗效果[9-10]。因此，考察不同生产企业或同一生产企业不同批次之间的左炔诺孕酮原料药的晶型一致性，对保持其在制备、储存、制剂过程中的晶型稳定性，控制其生产质量，保证其批间等效性，保证其临床疗效有重要意义[11]。

1 仪器与试药

1.1仪器及实验条件 粉末X-射线衍射(Powder X-ray diffraction，PXRD)仪：Bruker D2 PHASER，德国布鲁克分析有限公司。测试条件：常温，光源CuKa(1.541 8 Å)，电压30 kV，电流10 mA，测试步长0.014°，扫描速度0.1 s/step，扫描范围3°～60°(2θ)。红外光谱仪：Spectrum 400，美国PerkinElmer公司。测试条件：扫描范围 4000～650 cm-1，分辨率4.000 cm-1，扫描次数16次，衰减全反射技术测定。同步热分析仪：STA 449F3+ASC，德国耐驰仪器制造有限公司。测试条件：铝坩埚，氮气氛围，温度0～400 ℃，升温速率10 ℃·min-1。

1.2试药 左炔诺孕酮原料药：A公司，批号：20180601，20181101，20190501，20190801，20191201(标记为1～5)，B公司，批号：20180415，20180603，20181121，20190305，20191006，20191212(标记为6～11)，C公司，批号：18010102，18030102，18060102，19010102，19090102(标记为12～16)。

2 方法与结果

2.1PXRD检测 PXRD是晶型鉴别中常用技术[12]，同一化学药物的不同晶型状态具有特定的粉末衍射图谱。左炔诺孕酮α晶型、β晶型和B晶型的粉末衍射图谱见图1[6]。3家生产企业16批次左炔诺孕酮原料药的粉末X-射线衍射图谱见图2—图4，与图1比较可知，3家企业生产的左炔诺孕酮均为α晶型。从图谱可以看出，不同生产企业的左炔诺孕酮原料药、同一企业生产的不同批次的左炔诺孕酮原料药的粉末X射线衍射峰的数量、位置、强度和几何拓扑基本一致。

图1 文献报道的左炔诺孕酮多晶型粉末衍射图谱

图2 A公司不同批次左炔诺孕酮原料药的粉末衍射图谱

图3 B公司不同批次左炔诺孕酮原料药的粉末衍射图谱

2.2红外分光光度法 红外光谱法(fourier transform infrared spectroscopy，FT-IR)是最早应用于多晶型鉴定和鉴别的分析方法[13]，同一化学药物不同晶型状态可使红外吸收光谱产生峰形变化、峰位偏移、峰强度改变等。3家生产企业16批次左炔诺孕酮原料药的红外图谱见图5—图7，主要红外吸收峰列表见表1。从图谱可以看出，不同生产企业的左炔诺孕酮原料药以及同一企业生产的不同批次的左炔诺孕酮原料药，红外吸收峰的位置和强度相似。

图4 C公司不同批次左炔诺孕酮原料药的粉末衍射图谱

图5 A公司不同批次左炔诺孕酮原料药的红外图谱

图6 B公司不同批次左炔诺孕酮原料药的红外图谱

图7 C公司不同批次左炔诺孕酮原料药的红外图谱

表1 16批次左炔诺孕酮原料药的主要红外吸收峰

2.3同步热分析法 热重分析法(thermogravimetric analysis，TG)可表明样品质量与温度变化的关系[14-15]。差示扫描量热法(differential scanning calorimetry，DSC)能通过样品相变过程中放热峰和吸热峰的数量、形状、大小、温度和位置来识别多态形态[16]。3家生产企业16批次左炔诺孕酮原料药的同步热分析图谱见图8—图10，主要实验数据见表2。比较可以看出，不同生产企业的左炔诺孕酮原料药以及同一企业生产的不同批次左炔诺孕酮原料药具有非常相仿的吸热、放热等热效应信息。

图8 A公司不同批次左炔诺孕酮原料药的同步热分析图谱

表2 16批次左炔诺孕酮原料药的DSC数据

3 讨论

同一企业生产或不同生产企业的不同批次左炔诺孕酮原料药的粉末X-射线衍射峰的数量、位置、强度和几何拓扑基本一致。红外吸收光谱和同步热分析结果进一步证实3家生产企业16批次左炔诺孕酮原料药所含左炔诺孕酮晶型基本一致。上述图谱可以为左炔诺孕酮原料药的晶型识别、药品质量控制、工业生产工艺、杂质检测和药物产品质量均一性提供科学数据与标准[17]。对左炔诺孕酮原料药晶型一致性研究可以解决因晶型物质状态改变而造成的不同厂家、不同批次左炔诺孕酮原料药在避孕节育等临床作用、不良反应的不稳定现象。因此，左炔诺孕酮原料药晶型一致性研究对于提高避孕节育效率、促进育龄人群的生殖健康有重要意义。