糖尿病病人不同程度HbA1c变异与心脑血管事件发生的关系

黄丽娟，叶林峰，杨尚磊，占德进，曾玉玲

目前，糖化血红蛋白(HbA1c)被认为是糖尿病病人血糖控制的金标准[1]。其正常值为4%～6%，>6%则为异常，HbA1c在估计血糖时，1%的变化代表2 mmol/L的血糖变化，即微小的变化可能会产生一个放大的效应，血糖轻微升高时，HbA1c仍处于正常水平[2-3]。临床上，在具有相近平均血糖值的情况下，病人的HbA1c却不尽相同，且并发症的发生率也不同[4]。由于影响因素较多，糖尿病的筛查和诊断仍存在争议，临床使用HbA1c仍不能全面、客观地反映糖尿病病人的血糖控制情况。HbA1c变异性是连续检测HbA1c值的标准差，即A1c-SD，是长期监测血糖的重要指标。已有研究证明，HbA1c变异性与糖尿病病人视网膜病变的发生发展有关[5]。本研究探讨HbA1c变异性与糖尿病病人心脑血管事件发生的关系，以期为临床进行预警和个性化管理提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016年2月—2017年4月在我院首次确诊糖尿病者227例作为研究对象，入选的病人在进行饮食控制、保证适量运动的干预措施下，同时根据个体情况服用降糖药物二甲双胍、阿卡波糖，使用胰岛素、他汀类药物等。收集所有入选病人的性别、年龄、吸烟情况、饮酒情况、体质指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)等一般临床资料。本研究遵循赫尔辛基宣言并获得医院伦理委员会审批通过，所有病人均知情同意。

1.2 诊断、纳入与排除标准

1.2.1 诊断标准 心脑血管事件包括心血管事件及脑血管事件。诊断标准如下：①心血管事件包括T2DM诊断后新发生的冠心病、左心室肥厚、心力衰竭、心肌梗死、外周动脉狭窄需要手术治疗以及因心血管疾病直接导致死亡的。其中，急性心肌梗死参照中华医学会心血管病分会制定的诊断标准[6]。②脑血管事件包括T2DM诊断后新发生的脑梗死和脑出血，脑血管事件参照全国第四次脑血管病会议《中国脑血管病防治指南试行版》[7]中的诊断标准。总心脑血管事件包括心血管事件及脑血管事件，若发生次数≥2次者，统计总心脑血管事件时计1次，以最先发生终点事件的时间和事件为结局。

1.2.2 纳入标准 按照世界卫生组织(WHO)糖尿病专家委员会提出的诊断标准[8]；空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L；以确诊之日为随访起点，此后随访2～5年，平均随访2.62年。

1.2.3 排除标准 既往有心脑血管事件发病史；妊娠或哺乳期妇女；HbA1c检测次数<5次；随访时间<2年；临床数据不完整者。

1.3 检测指标

1.3.1 生化指标检测 采集入选病人空腹肘静脉血，采用全自动生化分析仪(贝克曼AU680)检测FPG、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；采用化学发光试剂盒检测空腹胰岛素(Fins)，根据相关公式计算得到胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)及胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)。胰岛素抵抗指数的计算公式为：FPG水平(mmol/L)×Fins水平(mIU/L)/22.5。HOMA-β的计算公式为：20×Fins水平(mIU/L)/[FPG水平(mmol/L)-3.5]。

1.3.2 HbA1c变异性的检测 所有病人每隔3个月于清晨采取1次空腹时间达8～10 h的肘静脉血，采用全自动糖化血红蛋白分析仪离子交换高效液相色谱法(D-10型，美国 BIO-RAD公司，批内差异≤3%，批间差异≤5%)检测HbA1c水平，使用A1c-SD作为HbA1c变异性的测量方法[9]。为了保证HbA1c变异性的精确度，每位病人连续测得5次及以上HbA1c值并计算A1c-SD后将病人分为低HbA1c变异性组(A1c-SD<0.63%，n=73)、中HbA1c变异性组(A1c-SD为0.63%～1.08%，n=81)、高HbA1c变异性组(A1c-SD>1.08%，n=73)。

1.4 随访 随访起止时间为2016年2月1日—2021年4月30日，起点为在我院确诊为糖尿病之日，终点为出现新发心脑血管事件。每3个月通过电话或门诊随访收集入选病人的心脑血管事件发生情况，同时查阅本市医疗保险管理中心记录，进一步收集研究对象的心脑血管事件发生情况。由心脑血管专业医生调阅研究对象的住院病例，确认心脑血管事件的发生时间及种类。

2 结 果

2.1 3组一般资料比较 中HbA1c变异性组和高HbA1c变异性组BMI、SBP、DBP、HbA1c、Fins、FPG、TG、HDL-C、HOMA-IR、HOMA-β与低HbA1c变异性组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。中HbA1c变异性组和高HbA1c变异性组HbA1c、Fins、FPG、HDL-C、HOMA-IR、HOMA-β比较，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 3组一般资料比较

2.2 3组心脑血管事件发生率比较 入选病人的中位随访时间为2.62年，随访结束时，共30例病人发生心脑血管事件，其中低HbA1c变异性组发生心血管事件3例，脑梗死1例；中HbA1c变异性组发生心血管事件4例(其中急性心肌梗死1例)，脑血管事件3例(脑梗死1例、脑出血2例)；高HbA1c变异性组发生心血管事件12例(急性心肌梗死5例、致死2例)，脑血管事件7例(脑梗死6例、脑出血1例)。高HbA1c变异性组在心血管事件、脑血管事件、总心脑血管事件明显高于其他两组，各组心脑血管事件发生率见表2、图1。

表2 3组心脑血管事件发生率比较 单位：例(%)

图1 Kaplan-Meier法分析HbA1c变异性不同组别总心脑血管事件的关系

2.3 Cox比例风险回归模型分析 以心肌梗死、脑梗死、脑出血、总心脑血管事件为因变量，以低HbA1c变异性、中HbA1c变异性、高HbA1c变异性为自变量进行多因素Cox回归分析。结果显示，与低HbA1c变异性组比较，中HbA1c变异性组和高HbA1c变异性组发生心肌梗死、脑梗死、脑出血、总心脑血管事件的风险均增加，中HbA1c变异性组发生脑出血的风险高于高HbA1c变异性组，高HbA1c变异性组发生脑梗死和总心脑血管事件的风险高于中HbA1c变异性组。详见表3。

表3 COX比例风险回归模型分析

3 讨 论

2017年国际糖尿病联盟(IDF)数据显示，全球20～79岁糖尿病病人总数达4.25亿例[10]。我国糖尿病患病率已从1980年的0.67%升至2013年的10.4%[11]，患病人数仍在不断上升。糖尿病是一种终身代谢性疾病，不仅严重影响病人的生活质量，而且目前仍无根治药物，临床上病人靠长期用药维持机体功能的稳定，再加上糖尿病的低知晓率、低治疗率、低控制率，都会持续增加该病的疾病负担。糖尿病相关并发症多，该病也是导致我国居民死亡的第5位疾病[12]。机体长期处于高血糖状态导致血管受损累及心、脑、肾、眼睛和周围神经等，病人一旦出现并发症则药物很难逆转，因此强调尽早预防糖尿病的并发症。

本研究随访发现，HbA1c变异性不同组别心脑血管事件发生率不同，高HbA1c变异性组在脑梗死、总心脑血管事件、心脑血管死亡发生率明显高于中HbA1c变异性组和低HbA1c变异性组。分析原因，心脑血管事件是糖尿病病人的主要并发症，HbA1c作为糖代谢异常的临床指标，在糖尿病的诊断、治疗及并发症预测方面具有重要作用，也能够预测糖尿病病人心血管疾病发病的危险。但该指标仍具有一定的局限性，其仅能代表短期内的平均血糖水平，不能完全解释在某些相同条件下，HbA1c仍存在个体间的差异问题。而HbA1c变异性能够反映长期血糖的变异性，是糖尿病病人血糖控制的重要动态参数。已有研究显示，长期的血糖变异与糖尿病病人发生血管并发症有关，如一项以色列特拉维夫大学拉宾医学中心20 303例住院病人的前瞻性研究发现，对于糖尿病及非糖尿病病人，高血糖变异组的短期和长期住院死亡率均显著升高[13]。HbA1c变异性增加心脑血管事件发病风险的机制尚未明确。但已有研究发现，心脑血管事件的传统危险因素，如血压、血糖和血脂可能也与HbA1c变异性相关[14]，并且HbA1c变异性能够预测1型糖尿病病人视网膜病变的发生[15]。Wan等[16]研究虽然与本研究终点事件不完全相同，但结果都表明HbA1c变异性对预测糖尿病病人心脑血管疾病具有价值。

本研究通过Cox比例风险回归模型研究显示，与低HbA1c变异性组比较，中HbA1c变异性组和高HbA1c变异性组发生心肌梗死的RR值分别为1.866，1.162；发生脑梗死的RR值分别为1.086，4.563；发生脑出血的RR值分别为1.962，1.443；发生总心脑血管事件的RR值分别为1.137，3.696，说明HbA1c变异性是心脑血管事件发病的独立危险因素，且心脑血管事件的发病风险随着HbA1c变异性的增加而增加。另外，HbA1c变异性不同组别的临床基线资料存在差异，说明不同HbA1c变异性病人发生心脑血管危险因素可能存在差别，该差别可能与病人发生不同类型的心脑血管事件的风险不同有关。

综上所述，HbA1c变异性有可能成为糖尿病病人罹患心脑血管事件预测的参考依据。临床上尤其要关注HbA1c的变异性，帮助病人不断优化降糖策略，加强对病人的教育，减少血糖波动带来的危害。同时，本研究也存在一定的不足，如本研究属于单中心研究，结论外推可能会存在一定的误差或局限，未来可进行多中心的研究深入探讨糖尿病病人HbA1c变异性与心脑血管事件之间的机制。