曲美他嗪对稳定性冠心病合并焦虑病人心理应激性心肌缺血的影响

曹 俊，秦晋梅，陈文学，薛伟珍

心理应激性心肌缺血(mental stress-induced myocardial ischemia，MSIMI)是指病人在社会、心理等精神应激诱发下出现的短暂性心肌缺血反应[1]。MSIMI易感性与焦虑、抑郁等精神心理障碍密切相关，其中，冠心病合并焦虑病人MSIMI患病率高达46.4%[2]。此外，MSIMI不同于药物、运动负荷所导致的心肌缺血，具有症状隐匿、诊断困难、预后差等特点[3]。目前，针对MSIMI的药物治疗以抗焦虑、抗心绞痛为主，但接受上述治疗后仍有66.1%的病人可诱发出MSIMI[4]。如何更好地控制MSIMI症状、提升病人的生活质量，已成为临床急切需要解决的难题。研究发现，曲美他嗪具有调节细胞代谢、抑制氧化应激、促进缺血后修复等作用，能明显改善冠状动脉与心肌之间的“供需矛盾”，减少心绞痛发作[5-6]。本研究采用前瞻性随机对照方法，在常规治疗的基础上联合使用曲美他嗪治疗MSIMI，观察其对稳定性冠心病合并焦虑病人MSIMI、精神心理障碍以及生活质量的影响，旨在为临床“双心治疗”提供新的证据，促进病人心身的全面和谐统一。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2018年1月1日—2021年3月31日就诊于我院心血管内科，存在心绞痛症状且符合纳入和排除标准的稳定性冠心病[7]病人640例，筛选出焦虑状态简易自评量表(Generalized Anxiety Disorder-7，GAD-7)评分≥5分[8]的病人共246例，予以抗血小板聚集、调脂稳定斑块以及舍曲林(辉瑞制药有限公司，规格每片50 mg，批号：H10980141)抗焦虑治疗。治疗6周后，予以心理应激诱导试验，203例完成测试获得完整数据，其中74例(36.5%)被最终诊断为MSIMI从而纳入研究。本研究经山西医科大学附属太原中心医院伦理委员会审核批准，所有病人均知情同意并签署书面知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①年龄>18岁；②冠状动脉造影证实至少1支血管狭窄>50%；③无认知功能障碍。

1.2.2 排除标准[9]①3个月内发生心肌梗死或接受冠状动脉支架植入等血运重建手术；②心脏彩超提示左室射血分数(LVEF)<30%；③妊娠；④严重肝、肾功能障碍者；⑤恶性肿瘤；⑥存在舍曲林或曲美他嗪用药禁忌证。

1.3 心理应激诱导试验 诱导试验于清晨进行，病人少量进食后由心内科、精神科以及超声科医师共同合作完成。受试者在安静、明亮、舒适的房间内休息20 min后行心脏超声和心电图检查，随后由精神科医师对受试者依次进行心算[10]和干扰性色卡测试[11]。两项诱导测试间隔10 min进行。每项测试持续5 min后立即进行第2次心脏超声和心电图检查。

1.4 MSIMI诊断标准 至少1项诱导测试过程中出现相对于静息状态的以下情况之一即可诊断MSIMI[12]：①出现新的室壁运动异常或原有室壁运动障碍恶化；②LVEF下降≥8%；③2个以上相邻导联≥3个连续心跳ST段水平型或下斜型压低≥0.1 mV。采用16阶段模型评价左室室壁运动情况，计算室壁运动得分指数(wall motion score index，WMSI)[13]。WMSI、LVEF由两位具备10年工作经验的超声科副主任医师讨论后共同决定。

1.5 方法 采用随机数字表法将最终纳入研究的74例病人按照1∶1的比例随机分为试验组和对照组，每组37例。对照组继续予以常规抗血小板聚集、调脂稳定斑块、抗焦虑治疗；试验组在对照组治疗基础上加用盐酸曲美他嗪片[施维雅(天津)制药有限公司，规格为每片20 mg，批号：H20055465]，每次20 mg，每日3次，连续治疗3个月。随访期间每周通过门诊或电话随访方式评估受试者用药依从性。在3个月的随访终点重复进行心理应激诱导试验，但需使用不同于第1次的心算方案以防止习惯化。

1.6 观察指标

1.6.1 MSIMI疗效 比较两组治疗前后心理应激诱导测试过程中的WMSI和LVEF变化情况。

1.6.2 焦虑、抑郁状态 ①比较两组治疗前后GAD-7评分：GAD-7由7个项目组成，每个项目0～3分，总分0～21分，其中，0分为完全不会发生或出现，3分为几乎每天都会发生或出现，分值越高，提示焦虑状态越明显[8]。②病人健康问卷-9项(Patient Health Questionnaire-9，PHQ-9)评分：PHQ-9由9个项目组成，每个项目0～3分，总分0～27分，其中，0分为完全不会发生或出现，3分为几乎每天都会发生或出现，分值越高，提示抑郁状态越明显[14]。

1.6.3 生活质量 采用西雅图心绞痛问卷(Seattle Angina Questionnaire，SAQ) 进行比较。SAQ由身体受限程度、心绞痛稳定状态、心绞痛发作情况、治疗满意度、疾病认知度5个维度组成，通过对每个维度给予一个顺序值来评分，标准得分=(实际得分-该维度最低得分)×100/(该维度最高得分-该维度最低得分)，每个维度满分均为100分，评分越高，病人生活质量及机体功能状态越好[15]。

1.6.4 药物安全性 记录两组用药期间的不良反应。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 两组年龄、性别、体质指数(BMI)、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、高脂血症、应用β受体阻滞剂、应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/AngⅡ受体拮抗剂(ARB)、病变冠状动脉数目、是否行血运重建等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 两组MSIMI疗效比较 治疗后，试验组病人2项测试的WMSI、LVEF均较治疗前改善，差异均有统计学意义(P<0.05)；且治疗后，试验组 WMSI、LVEF改善优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗前后所有病人均未出现心理应激引起的缺血性ST段改变。详见表2。

表2 心算测试和干扰性色卡测试WMSI和LVEF比较 (±s)

2.3 两组焦虑、抑郁状态比较 治疗后，试验组GAD-7、PHQ-9评分均较治疗前改善，差异均有统计学意义(P<0.05)；且治疗后，试验组GAD-7评分优于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后GAD-7评分、PHQ-9评分比较 (±s) 单位：分

2.4 两组生活质量比较 治疗后，两组病人SAQ的5个维度积分均较治疗前提高，差异均有统计学意义(P<0.05)；且治疗后，试验组在身体受限程度、治疗满意度方面优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组SAQ评分比较 (±s) 单位：分

2.5 不良反应比较 治疗期间，对照组出现头晕1例，试验组未发生任何药物相关不良反应，两组不良反应发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

稳定性冠心病(即稳定性心绞痛、缺血性心肌病和急性冠脉综合征后的稳定阶段)是临床最为常见的冠心病类型，患病率高，严重影响我国居民健康[16]。越来越多的证据表明，除高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟等传统冠心病危险因素外，精神心理应激亦与冠心病心肌缺血密切相关[17]。研究显示，30%～70%的冠心病病人存在精神心理压力导致的心肌缺血，即MSIMI[3]。MSIMI不同于传统运动导致的心肌缺血，常发生在较低心脏负荷(如心率较慢、每搏量较低)时，临床表现通常没有典型的胸憋、胸痛等心绞痛症状，发作隐匿，同时发作期间多无缺血性心电图改变，造成MSIMI的漏诊率较高[3，18-19]。MSIMI在影响生活质量的同时常导致病人预后不良。《美国医学会杂志》(The Journal of the American Medical Association，JAMA)一项包括918例稳定性冠心病病人的5年随访研究显示，与未诱发出心肌缺血的病人相比，MSIMI病人心血管死亡或非致死性心肌梗死风险增加1倍[20]。除经典的冠心病二级预防药物外，抗焦虑药物是MSIMI的常用治疗药物[21]，然而临床上仍有部分病人在接受抗心绞痛和抗焦虑治疗后存在MSIMI。

曲美他嗪作为调节心肌细胞氧化代谢的药物，已被广泛应用于心绞痛的治疗，其通过限制游离脂肪酸代谢，促进葡萄糖氧化，增加心肌细胞对缺血缺氧的耐受性，从而改善心功能。Jiang等[6]研究发现，曲美他嗪通过诱导热休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)表达对心肌细胞发挥保护作用，同时通过激活细胞自噬促进缺血后损伤修复。此外，动物研究报道，服用槲皮素(一种具有抗氧化作用的黄酮醇)和曲美他嗪的两组小鼠出现相似的抗焦虑效果，提示抗氧化应激可能是曲美他嗪改善焦虑、减轻MSIMI的潜在机制[22]。内皮功能障碍是MSIMI的主要病理生理基础[23]，曲美他嗪可通过抑制钠泵促进Ca2+释放，增加内皮细胞内Ca2+水平，激活一氧化氮合酶，促进内皮舒张因子的生成，保护血管内皮功能[24]，这一作用为曲美他嗪改善MSIMI提供了重要可能。同时，曲美他嗪对血压、心率等血流动力学指标的影响较小，相较于其他抗缺血药物有较少的不良反应，对于老年、多合并症病人更为安全[25]。然而，目前尚无研究涉及曲美他嗪对MSIMI的影响。

本研究结果显示，对于冠心病合并焦虑的MSIMI病人接受3个月的曲美他嗪治疗后，心理应激诱导测试过程中的WMSI、LVEF指标均较治疗前和对照组改善(P<0.05)，提示心血管系统对心理应激压力的耐受性增强，心功能得以好转。同时，诱发MSIMI的不良情绪亦得到改善，生活质量明显提升。用药期间，试验组病人未发现任何药物相关不良反应，表明曲美他嗪是MSIMI有效且安全的治疗药物。但该试验存在单中心、小样本的缺陷，需要前瞻性大样本、多中心、随机双盲试验进一步验证；同时，本研究并未对曲美他嗪改善MSIMI的机制及其对该类人群长期预后的影响进行深入探究。

综上所述，在冠心病二级预防药物和舍曲林抗焦虑治疗基础上，联合使用曲美他嗪可以显著缓解MSIMI病人不良情绪、改善病人生活质量、提高心理应激耐受性，是MSIMI安全、有效的治疗方式。但本试验存在部分局限和不足，仍需要相关研究进一步加以完善。