外周血涂片棘红细胞阴性的舞蹈病-棘红细胞增多症一例

白莉 李凯 盛爱珍 苏闻 陈海波

1 病例报告患者男，34岁。主因“渐进性四肢舞动3年余”于2019年3月入院。患者于2016年底逐渐出现右下肢不自主舞蹈样动作，情绪激动时加重，睡眠时消失，后进展至右上肢，伴频繁咬舌。当地医院行肌电图检查示周围神经病变，左小指展肌、左拇短展肌及右胫前肌呈神经源性损害。血涂片示：细胞形态未见明显异常。头部CT未见异常(具体不详)。长期口服氟哌啶醇治疗后效果不佳。自发病来，患者自诉易激惹，有睡眠障碍，食欲增加。自然顺产。父母无类似临床表现，否认近亲结婚史；患者姐姐有相同症状，37岁开始出现全身不自主运动，程度较轻，行血涂片检查未见异常，肌电图示周围神经病变。入院神经系统查体：神志清楚，构音障碍。记忆力、计算力等高级皮层功能正常，脑神经查体未见明显异常。双侧大鱼际肌萎缩，余肌肉容积正常。四肢肌力5-级，四肢肌张力低。双侧肱二头肌及双侧膝腱反射对称减低。双侧指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准，双下肢Babinski征阴性。实验室检查：血、尿、便常规，丙型肝炎抗体、梅毒特异性抗体及艾滋病毒抗体、凝血象、血脂、甲状腺功能、红细胞沉降率等指标均未见异常。肌酸激酶(CK)452 U/L(38～174 U/L)，肌酸激酶同工酶(CK-MB)6.65 ng/mL(0～5 ng/mL)，血清乳酸脱氢酶(LDH)198 U/L(10～245 U/L)，括号内内容为正常参考值范围。腹部超声、胸部正侧位片未见异常，头部CT示右侧基底节区可疑腔隙灶，患者因不自主舞动明显，未行头MRI检查。眼科检查：双眼角膜未见K-F环。基因检查(北京金准基因科技有限责任公司)：患者VPS13A外显子区域存在三处杂合突变(图1)，家系检查结果显示其姐存在相同的三处杂合突变位点。确诊为舞蹈病-棘红细胞增多症(chorea-acanthocytosis，ChAc)。

图 1 患者血液基因受检位点的Sanger测序图片：VPS13A外显子区域存在三处杂合突变，9号染色体c.8035位点存在 G>A的杂合突变(A图中箭头所示)，9号染色体c.3770位点存在T>C的杂合突变(B图中箭头所示)，9号染色体c.7855-7856位点存在AC缺失插入后为TA的杂合突变(C图中箭头所示)

2 讨论ChAc是神经-棘红细胞增多症(neuroacanthocytosis，NA)最为常见的一种类型，其临床特点为舞蹈样运动障碍、认知功能障碍及癫痫发作，血CK升高及外周血棘红细胞增多，头CT或MRI检查可见尾状核萎缩，肌电图可提示周围神经病[1]。该病由VPS13A基因突变导致，大多数为常染色体隐性遗传，VPS13A基因是目前已知的惟一与NA相关的致病基因，其编码chorein蛋白。VPS13A的突变类型有错义突变、无义突变或缺失突变等，这些突变类型均可影响chorein蛋白表达。蛋白印迹法可检测患者的chorein蛋白缺失或减少，基因学检查是诊断NA的“金标准”。此类患者外周血中棘红细胞占红细胞总数的5%～50%，外周血涂片一般可检测到典型棘红细胞[2]，有助于该疾病诊断。基因检查或蛋白印迹法价格昂贵，而外周血涂片检查具有方便快速的特点，目前诊断主要依靠典型临床表现和外周血涂片检测到棘红细胞。目前认为棘红细胞形成的可能机制主要是VPS13A基因突变导致chorein蛋白改变[3]。Chorein蛋白介导的细胞形态异常主要有以下作用：参与细胞骨架蛋白肌动蛋白的解聚[4-5]；通过与β内收蛋白和β肌动蛋白相互作用影响红细胞形态[6]；影响红细胞中带3(band3)蛋白的结构和功能[7]。另有研究表明，棘红细胞的出现与膜脂质成分、溶酶体和线粒体功能也有关[8]。

该患者表现为渐进性舞蹈样动作，血清CK升高，肌电图提示为周围神经病，符合上述ChAc表现，考虑ChAc的可能，但其两次外周血涂片棘红细胞均为阴性，与ChAc不符，最终通过基因检查确诊为ChAc。既往曾有棘红细胞阴性的ChAc患者的报道[9]，目前尚不能解释棘红细胞阴性的原因，推测可能与下列情况有关：(1)出现棘红细胞可能涉及特定信号通路改变[7]，推测该类患者外周棘红细胞阴性可能与该信号通路未发生异常改变有关；(2)部分患者在疾病晚期才出现棘红细胞[10]，因此应注意后期随访；(3)实验设备和方法也可能影响外周血涂片棘红细胞阳性率：①电镜检查可以发现血涂片形态改变不明显的棘红细胞；②盐水诱发实验可以提高阳性率。因此，外周血棘红细胞阴性不能除外ChAc诊断。

综上，外周血涂片棘红细胞出现是ChAc的重要特征，多数病例主要依靠典型临床表现和血涂片诊断，但对于棘红细胞阴性的患者不能除外该病，必要时需行基因检查明确诊断。