HIV感染合并视神经脊髓炎谱系疾病一例报道并文献复习

杨丽萍 贺绍月 许可 何洋 苟晨 李晓敏 王晓明

HIV感染合并视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)患者神经功能损害较重且常遗留神经功能缺陷[1]。糖皮质激素(以下简称激素)是治疗NMOSD的重要药物[2]，NMOSD合并HIV感染时，尤其在CD4细胞数量低下的免疫缺陷状态情况下大剂量激素冲击是否安全尚未得到大样本研究的验证。目前有关合并HIV感染的NMOSD报道较少，如何管理和治疗此类疾病存在挑战。现报道1例以视神经脊髓炎起病的男性艾滋病(AIDS)患者的临床特点，并结合文献进行复习，以提高临床的认识。

1 对象和方法

1.1 对象

1.1.1病例报告：患者男，55岁。以“进行性四肢麻木无力12 d，大小便障碍6 d”于2019-11-06入院。入院前12 d患者右下肢一过性闪电样剧烈疼痛后出现无力，尚可行走，未予重视。6 d前右上肢持物不稳伴大小便困难，外院行头颅MRI检查提示右侧额叶点状缺血灶，按脑血管病治疗后症状无缓解。4 d前出现背部疼痛，右侧胸骨角以下麻木，右下肢无力加重，不能站立。2 d前左下肢抬起费力，左上肢持物不稳，遂转诊至作者医院治疗。病程中无发热、咳嗽、咳痰。患者20年前及3年前有冶游史。否认遗传性家族病史。入院查体：身材消瘦，全身未见皮疹；意识清楚，语言流利，粗测高级皮层功能正常；左上肢肌力3级，右上肢肌力4级，双下肢肌力2级，四肢腱反射活跃，第4胸椎平面以下痛温觉减退，双侧病理征(+)，余查体(-)。血常规、凝血项、肝肾功、类风湿因子、心磷脂抗体、中性粒细胞胞浆抗体、肾小球基底膜抗体、结缔组织相关抗体检测结果未见异常。血清水通道蛋白4(AQP4)抗体、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体、髓鞘碱性蛋白抗体阴性。EB病毒(EBV)早期抗原抗体IgG>150 U/mL(正常参考值：0～39.99 U/mL)，EBV核抗原抗体IgG>600 U/mL(正常参考值：0～20 U/mL)，EBV衣壳抗原抗体IgG>750 U/mL(正常参考值：0～20 U/mL)，EBV DNA<4×102拷贝/mL(低于异常下限，但有扩增)。CD4+T细胞72个/μL(正常参考值：414～1123个/μL)，CD4/CD8比值0.14(正常参考值：0.7～2.8)。血清HIV-1抗体阳性。脑脊液(CSF)压力122 mmH2O(1 mmH2O=9.8 Pa)，白细胞7个/μL，蛋白1.16 g/L。胸部CT未见异常。颈髓+胸髓MRI检查示C3椎体下缘至C7椎体上缘髓内高信号(图1)。诊断：AIDS，NMOSD可能性大。考虑患者血CD4+T细胞低下，暂未予激素冲击治疗，给予富马酸替诺福韦二吡呋脂、依非韦伦及拉米夫定口服抗逆转录病毒治疗。患者脊髓炎症状仍进行性加重至下肢肌力0～1级。2019-11-12突发左眼视物模糊，右眼直接、间接对光反射正常，左眼相对性传入性瞳孔障碍，双侧眼压、眼底拍照及光学相干断层扫描未见异常，考虑为左侧视神经炎，结合脊髓炎症状及相关检查，NMOSD诊断明确。给予甲泼尼龙冲击并逐渐减量(500 mg/d，×5 d；250 mg/d，×3 d；125 mg/d，×3 d)，后改口服醋酸泼尼松片60 mg/d维持。激素治疗第1周患者肌力有所恢复，视力损害进一步加重至失明。激素治疗第10天视力开始恢复。2019-11-28患者出院，双上肢肌力5级，下肢肌力2级，T12以下痛温觉减退，视力3 m内指数。出院后继续口服泼尼松片50 mg/d，每周减10 mg，减至30 mg/d时门诊复诊。出院2周后复诊CD4+T细胞52个/μL，嘱泼尼松片每周减5 mg，减至10～15 mg/d时再次复诊，但患者未如期复诊。出院3个月后电话随访患者视力基本正常，瘫痪较前无好转，改良Rankin评分5分。出院后4个月因压疮、低蛋白血症及肺部感染去世。

注：A：矢状位T2像可见C3水平下缘至C7水平上缘髓内高信号；B：轴位T2像可见颈髓髓内中央高信号

1.1.2文献复习 以“neuromyelitis optica”“acquired immunodeficiency syndrome”“HIV”主题词结合自由词检索PubMed、GeenMedical数据库，以“视神经脊髓炎”“免疫缺陷”为中文检索词检索中国知网、万方数据库，检索年限为建库至2019年12月。文献纳入标准：(1)文献类型为个案报道；(2)病例符合2015年国际NMO诊断小组修订的NMOSD诊断标准[3]，且合并HIV感染明确；(3)病例资料完整，可获取全文，并有完善的CSF及头颅、颈椎和(或)胸椎MRI检查结果，诊治、随访资料；(4)剔除摘要、综述、经验总结文献。

1.2 方法分析本文报道的1例患者及文献报道的HIV感染合并NMOSD患者的临床资料。

2 结果

2.1 文献检索结果共检索相关文献20篇，剔除与主题无关的文献6篇，病例资料不齐全的文献4篇，经验总结2篇，不符合NMOSD诊断标准的文献1篇，无法获取全文1篇，共纳入6篇文献共7例患者[1，4-8]，包括本文报道的1例共8例患者。

2.2 临床特征8例患者中男5例、女3例，年龄8～55岁，平均(39.1±14.4)岁。其中4例表现为双侧下肢无力，2例为单侧下肢无力，2例四肢无力伴小便障碍，5例单侧视神经损害，2例双侧视神经损害，单相病程中神经系统障碍常常较重。具体见表1。

表1 8例HIV感染合并NMOSD患者临床特征

2.3 辅助检查血CD4+T细胞降低3例(3/8)，血AQP4抗体阳性3例(3/7)。CSF检查：寡克隆区带(OB)阳性3例(3/5)；细胞学异常4例(4/8)，表现为白细胞轻度升高，以淋巴细胞炎性反应为主；蛋白升高6例(6/8)。头颅、颈髓和(或)胸髓MRI检查：提示颅内多发病灶2例，颈段或胸段脊髓病灶8例，其中4例颈髓至胸髓连续长节段病灶。具体见表2。

表2 8例HIV感染合并NMOSD患者实验室及影像学检查结果

2.4 治疗及预后7例给予激素冲击并序贯治疗，耐受较好。5例给予免疫抑制剂治疗，其中2例口服硫唑嘌呤因耐受不良而停药或换药。3例经激素治疗效果欠佳后联用血浆置换和免疫抑制剂，无明显获益。8例脊髓炎及7例视神经炎单相病程中神经功能恢复呈两极分化。随访中5例复发，其中1年内复发4例，1例死亡。具体见表3。

表3 8例HIV感染合并NMOSD患者治疗及预后

3 讨论

HIV感染合并NMOSD临床罕见，其可能发病机制如下：(1)HIV直接复制及病毒产物激活免疫细胞引起免疫紊乱[9]；(2)HIV直接感染星形胶质细胞造成其损伤或坏死[10]，而NMOSD发病与星形胶质细胞受损有关；(3)HIV感染者CD4细胞的消耗导致调节性T细胞功能丧失，进而B细胞过度激活具有高自身反应性，引起免疫损伤[11-12]；(4)HIV感染所致免疫功能缺陷可诱发其他病原体机会性感染，间接导致NMOSD的发生。Masuda等[13]研究发现，EBV的早期抗原抗体在NMOSD患者中明显升高，且在临床缓解及复发期均维持高水平，提示EBV可能在NMOSD的免疫失调中发挥重要作用。本文报道的1例患者EBV抗体升高，EBV核酸水平虽低于异常值下限，但有扩增，提示HIV感染所致免疫功能低下可能增加了EBV感染的概率，可能与NMOSD的发生有关。

南非一项回顾性研究分析了10例HIV阳性合并可疑NMOSD的患者，表现为视神经炎和(或)长节段脊髓炎，血清AQP4抗体阳性率为40%(4/10)[14]。本文报道的8例HIV感染合并NMOSD患者血清AQP4抗体阳性率为43%(3/7)，低于文献所报道的未合并HIV感染NMOSD患者AQP4抗体的阳性率(70%～80%)。本组患者3例CSF OB阳性，2例脑实质皮质下白质、脑干和(或)侧脑室旁、小脑等多发病灶，提示部分HIV感染合并NMOSD患者具有多发性硬化和NMOSD重叠的特征。

关于HIV感染合并NMOSD的治疗信息有限。本研究7例予以大剂量激素冲击治疗，其中包括3例CD4+T细胞数量低下者，治疗过程中均无明显不耐受者。利妥昔单抗由于其在选择性耗竭B细胞中的优势可用于包括NMOSD在内的多种自身免疫性神经系统疾病，因此有研究者推测利妥昔单抗将是在HIV感染情况下维持NMOSD治疗值得关注的候选药物[15]。但本研究中2例患者经利妥昔单抗治疗后并无明显获益。3例联用激素、血浆置换和(或)免疫球蛋白、利妥昔单抗治疗的患者仍遗留截瘫，提示该病多重免疫治疗不一定优于单用激素治疗。NMOSD维持期使用免疫抑制药物如硫唑嘌呤、利妥昔单抗、吗替麦考酚酯等治疗是减少复发的主要手段[2]。对于HIV感染合并NMOSD的患者，免疫抑制剂亦不是绝对禁忌证。本研究中5例接受免疫抑制剂治疗，除2例对硫唑嘌呤耐受不良外，另3例耐受良好。本研究8例患者经治疗半数遗留截瘫和(或)失明，5例复发，提示该病神经功能障碍往往较重，长期预后不良。

综上所述，HIV感染可合并NMOSD，HIV患者出现视神经炎或者脊髓炎时应考虑合并NMOSD的可能。部分HIV感染合并NMOSD患者经免疫治疗有效，免疫功能低下并非激素及免疫抑制剂的绝对禁忌证。HIV感染合并NMOSD的患者神经功能障碍常常较重，致残率、复发率高，此类患者住院期间及出院后的免疫治疗面临着挑战。