卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期无敏感基因突变肺腺癌的效果

张晓娟，郭温馨，王丽萍

(郑州大学第一附属医院 肿瘤科，河南 郑州 450052)

目前，肺癌是我国发病率和致死率最高的癌症类型，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占85%，腺癌是常见的病理类型[1]。因肺癌早期临床症状不明显，大多数患者确诊时已是晚期，治疗上多局限于放化疗及分子靶向治疗，预后较差，尤其是对于无敏感基因突变的患者，预后更差[2-4]。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)的出现给恶性肿瘤患者带来了新的希望。程序性死亡受体-1(programmed cell death 1，PD-1)及程序性死亡受体配体-1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)抑制剂属于ICIs，可通过增强T细胞的活化和增殖功能进而增强抗肿瘤效应[5-6]。卡瑞利珠单抗是我国自主研发的一种新型PD-1单抗药物，于2019年5月29日获批用于至少经过二线系统治疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma，cHL)的治疗[6-7]，但该药在NSCLC及其他恶性肿瘤中的应用效果仍在研究中。本研究旨在探讨卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期无敏感基因突变的肺腺癌的临床效果。

1 资料和方法

1.1 纳入和排除标准(1)纳入标准：①年龄≥18岁；②东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group，ECOG)评分<2分；③病理学或细胞学证实为肺腺癌；④根据第8版国际肺癌研究协会(International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)判断肿瘤分期为ⅢB或Ⅳ期；⑤根据1.1版实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)[8]判断至少有1个可测量病灶。(2)排除标准：①既往接受过抗肿瘤治疗；②病理诊断不明；③合并其他原发性肿瘤；④有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)或间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合等基因突变；⑤严重肝、肾功能不全；⑥需要长期应用糖皮质激素；⑦病例资料不完整。

1.2 一般资料收集2019年1月至2021年2月郑州大学第一附属医院收治的83例晚期无敏感基因突变的肺腺癌患者的临床资料，随访至2021年4月10日。对照组(43例)接受培美曲塞加铂类治疗，观察组(40例)接受卡瑞利珠单抗联合培美曲塞加铂类治疗。两组患者年龄、性别、ECOG评分、吸烟史、临床分期比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.3 治疗方法

1.3.1常规治疗 两组均规律口服叶酸片(北京斯利安药业有限公司，国药准字H10970079)，每3个周期肌内注射1次维生素B12(国药集团容生制药有限公司，国药准字H41020633)。每治疗2个周期后复查胸腹部增强CT、头颅MRI、肿瘤标志物等，进行临床疗效评估。

1.3.2对照组 接受培美曲塞联合铂类(卡铂或顺铂)静脉注射。培美曲塞(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20051288)剂量为500 mg·m-2，第1天使用；卡铂(仁合熙德隆药业有限公司，国药准字H20066752)按血药浓度-时间曲线下面积(area under the curve，AUC)为5 g·L-1·min-1的剂量给药，第2天使用；顺铂(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20040813)按25 mg·m-2计算总剂量，第2、3、4天使用。21 d为1个周期。若治疗4～6个周期后评估患者病情无进展，继续维持培美曲塞单药治疗。

1.3.3观察组 在对照组基础上联合使用卡瑞利珠单抗(苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字S20190027)静脉注射，每次200 mg，第1天使用。21 d为1个周期。若治疗4～6个周期后评估患者病情无进展，继续维持卡瑞利珠单抗联合培美曲塞治疗。

1.4 观察指标

1.4.1疗效 所有患者均以治疗开始时最新1次的影像学检查作为基线，以RECIST 1.1作为疗效评价标准。近期疗效在治疗2个周期后、第3个治疗周期开始前进行评估。完全缓解(complete response，CR)即所有靶病灶均消失；部分缓解(partial response，PR)即靶病灶最大直径之和缩小≥30%；疾病进展(progressive disease，PD)即靶病灶最大直径之和增加≥20%，或出现新的病灶；疾病稳定(stable disease，SD)即靶病灶最大直径之和有缩小但未达到PR或有增加但未达到PD。客观缓解率(objective response rate，ORR)为CR例数与PR例数之和占总例数的百分比；疾病控制率(disease control rate，DCR)为CR、PR及SD例数之和占总例数的百分比。远期疗效研究的主要终点为无进展生存期(progression free survival，PFS)，PFS为从开始接受治疗到疾病进展或死亡的时间。

1.4.2不良反应 不良反应根据CTCAE 5.0版[9]进行分级，分为1～5级。1级：轻度，无症状或轻微，仅为临床或诊断所见，无需治疗。2级：中度，需要较小、局部或非侵入性治疗，与年龄相当的工具性日常生活活动受限。3级：严重或者具有重要医学意义但不会立即危及生命，导致住院或者延长住院时间，致残，自理性日常生活活动受限。4级：危及生命，需要紧急治疗。5级：与不良反应相关的死亡。

2 结果

2.1 近期疗效观察组ORR高于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)。观察组DCR高于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者近期疗效比较[n(%)]

2.2 远期疗效2021年以后共收治2例患者(对照组1例，观察组1例)，且均在研究结束之前出现PD。观察组的中位PFS(8.4个月，95% CI：6.442～10.358)长于对照组(5.6个月，95% CI：5.107～6.093)，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。图中检剔数据为随访截止时仍未观察到研究终点的数据。

2.3 不良反应发生情况观察组反应性毛细血管增生症(reactive capillary hemangiomas, RCHs)发生率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组其他不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。发生率较高的不良反应有消化道反应、骨髓抑制、乏力。两组3级以上不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05 )。观察过程中未发生不良反应相关的死亡。见表3、4。

图1 两组PFS的比较

表3 两组不良反应发生率比较[n(%)]

表4 两组3级以上不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

肺腺癌发病率较高，且确诊时往往已失去手术根治的机会，对于无敏感基因突变的患者而言，含铂化疗是最佳选择方案，但患者免疫力易下降，感染风险增加[10]，且预后较差。免疫治疗的出现为晚期NSCLC患者带来了新的希望。免疫单药治疗获益患者较少[11]，因此如何让更多的肺癌患者获益是目前急需解决的问题。

不同机制药物的联用已经成为当前晚期NSCLC治疗的新思路。由于细胞毒化疗药物的潜在免疫原性[10]，免疫治疗联合化疗一方面提高了树突状细胞的交叉抗原呈递作用，另一方面也弱化了肿瘤微环境的免疫抑制成分[12]，从而提高机体整体免疫功能，诱导肿瘤细胞程序性死亡，并缓解患者免疫抑制状态[7,13]。因此，免疫治疗联合化疗可能会增强抗肿瘤效果。已有多项研究结果显示，PD-1或PD-L1抑制剂联合化疗能延长晚期NSCLC患者的生存期。KEYNOTE189研究表明，帕博利珠单抗与培美曲塞加铂类联用一线治疗无EGFR/ALK驱动基因突变的晚期非鳞NSCLC患者的中位PFS(8.8个月)长于对照组(4.9个月)[14]，这与本研究结果基本一致，证实了联合方案的可行性。另一项多中心随机开放的3期研究IMpower130结果显示阿特珠单抗联合化疗一线治疗转移性非鳞NSCLC的效果优于单纯化疗组，中位总生存期和中位PFS均延长[15]，同样验证了联合治疗的可行性。

卡瑞利珠单抗是一种选择性、人源化、高亲和力的IgG4型单克隆抗体，通过与配体结合阻断相关免疫通路，进而诱导T细胞活化，加强免疫监视作用，提高杀伤肿瘤细胞的能力[4]。目前虽然卡瑞利珠单抗已获批用于cHL的治疗，但关于该药在肺腺癌的联合治疗方面的研究尚少[4,16]。CameL研究是一项多中心随机开放的3期临床试验，共有412例患者入组，观察组205例接受化疗联合卡瑞利珠单抗治疗，对照组207例接受单纯化疗，结果表明，卡瑞利珠单抗联合化疗延长了NSCLC患者的PFS，且中位总生存期为27.9个月，是目前临床研究所得的最长的生存获益数据[16]。本研究结果中，与对照组比较，观察组中位PFS延长，但对比CameL研究该值较短，原因可能与样本量较小、随访时间短有关，本研究尚未对总生存期进行分析。国内一项回顾性研究表明，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期/转移性非鳞NSCLC，可以改善患者的总生存期、PFS，增强患者的免疫功能且不增加毒副反应，进一步证明免疫治疗联合化疗可以改善患者的预后，增加了本研究的可信度[5]。

在安全性方面，本研究结果表明观察组RCHs是常见的不良反应，这与文献报道[17]一致。RCHs发生机制尚不完全清楚，常认为可能是由于促血管生长因子与抑制血管生长因子的不平衡，或是卡瑞利珠单抗刺激淋巴细胞攻击皮肤抗原，引起皮肤组织炎症性改变[17-18]。给予抗血管生成药物对症处理后，血管增生症状可缓解。其他不良反应在积极对症支持治疗后也可以缓解，并未对患者的治疗造成严重影响。本研究免疫相关不良事件发生率低于文献报道[16]，可能原因为样本量较小或是早期轻度症状常不典型，临床工作中未能及时发现。

综上所述，卡瑞利珠单抗联合培美曲塞加铂类一线治疗无敏感基因突变的晚期肺腺癌可延长患者的PFS，且未升高不良反应发生率。但由于本研究是回顾性的队列研究，且样本量小，未对患者的总生存时间进行随访，所以卡瑞利珠单抗联合化疗在无敏感基因突变晚期肺腺癌一线治疗上的效果仍有待进一步扩大样本量、延长随访时间进行前瞻性研究。