P230 阳性的慢性粒细胞白血病1 例治疗并文献复习

安红霞 黄秀娟 王东萍 殷瑞霞 孙延庆,

1.甘肃中医药大学第一临床医学院（甘肃省人民医院），甘肃兰州 730000；2.甘肃省人民医院血液科，甘肃兰州 730000；3.甘肃省人民医院临床教学部，甘肃兰州 730000

慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是血液系统常见的恶性肿瘤之一，其发病以P210 和P190 基因突变常见，P230 较少见[1]。近年来，CML 慢性期治疗的一线方案以酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）为主，且随着TKIs的不断更新，CML 治疗药物有了较多的选择[2]，但一线方案治疗失败或出现药物不耐受时，二线方案的选择仍是临床难题。本文报道1 例P230 阳性的CML 患者在TKIs 尼洛替尼不耐受的情况下，先后调整为甲磺酸伊马替尼（伊马替尼）和甲磺酸氟马替尼（氟马替尼）的治疗体会并复习相关文献。

1 病例资料

患者女，52 岁，2019 年6 月体检时血常规示白细胞计数18.1×109/L 异常升高，遂收住入院，入院后查体未见明显异常，既往有糖尿病病史。辅助检查血常规示白细胞计数18.3×109/L，中性粒细胞百分比76.2%，血小板计数629×109/L。骨髓细胞形态学示粒系增生明显，占有核细胞的89.0%，其中原始和早幼粒细胞占2.5%，中、晚幼粒细胞比值增高，嗜酸性粒细胞易见到，少数中性粒细胞浆中颗粒稍偏粗；红系增生相对减低，占6%；巨核细胞易见，血小板多见，可见成堆出现；中性粒细胞碱性磷酸酶（neutrophil alkaline phosphatase，NAP）积分120 分；骨髓活检示骨髓增生极度活跃，粒红比例增大，嗜酸性粒细胞较易见，散在或簇状分布，红系细胞少见，网状纤维染色提示骨髓纤维化 1 级（myelofibrosis，MF-1）。流式细胞检测提示粒系比例明显增高，以中幼粒细胞及后阶段为主，可见嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞，红系CD36 表达减弱。分子生物学检查提示融合基因BCR-ABL P230 阳性。细胞分子遗传学检查可见异常核型t（9，22）（q34，q11.2）。结合患者的病史、体征及实验室检查结果，确诊为慢性粒细胞白血病（P230 阳性，慢性期）。本研究获得甘肃中医药大学第一临床医学院伦理委员会审批通过（伦理学审批号：2022-256）。

2 治疗及随访经过

患者完善检查并诊断明确后，予尼洛替尼（瑞士诺华制药有限公司，批号：MC2970，300mg，口服，每天2 次）治疗并好转，血细胞恢复到正常范围，病情稳定出院后继续口服该药治疗，期间患者出现乏力、肌肉酸痛、咽痛和心慌等不适，症状严重，且对症治疗后无缓解，考虑尼洛替尼不耐受，于2019 年8 月（口服尼洛替尼1 个月后）复查骨髓细胞形态学示CML 慢性期，融合基因BCR-ABL P230 定量检测结果为49.75%，较前未见明显下降，综合评估病情后，调整为伊马替尼（正大天晴药业有限公司，400mg，口服，每天1 次）治疗，期间患者出现骨髓抑制、白细胞下降和急性扁桃体炎，故短暂停药，并予升白细胞及抗感染治疗后病情好转。鉴于上述情况，考虑患者不耐受标准剂量的伊马替尼，故将剂量减至300mg，口服，每天1 次。用药期间患者多次复查融合基因和骨髓细胞形态学，其中BCR-ABL P230 检测结果最高为5.94%，最低为0.18%。于2021 年4 月（口服伊马替尼20 个月）复查骨髓细胞形态学示CML 慢性期，且白血病融合基因BCR-ABL P230 定量检测结果较前下降不明显，说明治疗效果欠佳，结合患者之前标准剂量伊马替尼治疗下血细胞计数难以维持正常水平，且患者近期出现睡眠差、全身瘙痒、水肿等不良反应，故综合评估病情后再次将治疗方案调整为氟马替尼（江苏豪森药业集团有限公司）600mg，口服，每天1 次，持续至今，3 个月后复查骨髓细胞形态学未见明显异常，诊断为CML 慢性期，BCR-ABL P230 检测结果为0.05%，9 个月后复查未检测到BCR-ABL（e19a2型）融合基因转录本，血细胞计数稳定在正常水平。目前患者一般情况良好，暂无不良事件发生。

3 讨论

CML 的主要发病机制是形成BCR-ABL 融合基因，该融合基因通过改变自身磷酸化及细胞基质，进一步激活JAK/STAT 等信号通路导致白血病发生[4,5]。由于BCR-ABL 断裂点的不同，其分别转译P210、P190 和P230 三种不同的蛋白，其中BCR-ABL P230 是较少见的基因突变分子亚型，具有特殊的临床特征[6]。该种疾病早期见于1990 年意大利一项关于250 例CML 患者的研究中[7]，此后该疾病相继被多个国家报道[8-10]。本文中该例患者经基因、染色体等检测，被诊断为BCR-ABL P230 阳性的CML，诊断明确。

目前临床上对CML的诊治是依据患者的实际情况采取个体化的治疗方案，有研究显示，部分BCR-ABL P230 阳性的CML 患者一线治疗选择二代甚至三代的TKIs 时获得的遗传学或分子学反应更快、更深[11-13]，故本文报道的患者首先选择给予二代的TKI 尼洛替尼治疗，第一疗程患者无明显不良反应，但继续口服给药1 个月后患者自觉出现乏力、肌肉酸痛和心慌等不适，症状严重，考虑为尼洛替尼不耐受，且复查基因定量未见明显下降。根据我国2020 版CML 诊疗指南[3]，一旦治疗失败，包括出现耐药或不耐受现象，则需要调整治疗。结合2020版欧洲白血病网（ELN）指南[14]，对于一线TKIs 治疗不耐受的CML 患者，尼洛替尼、达沙替尼和伊马替尼三者均可作为二线或后续治疗方案。另外，有研究报道伊马替尼对不耐受二代尼洛替尼的CML 患者具有较好的疗效，且该药作为一代TKI 已有大量长期随访资料的支持，其不良反应发生率较低[15]，因此，综合考虑患者的经济状况及个人意愿，在不影响疗效且安全的前提下优先调整为伊马替尼治疗。本文患者在调整为伊马替尼3 个月后评估疗效为最佳反应，1 年后达到完全细胞遗传学反应（complete cytogenetic response，CCyR），但随着伊马替尼的长期使用，患者出现睡眠差、全身瘙痒、水肿等不良反应，且在治疗20 个月后仍未达主要分子学反应（major molecular response，MMR）。参照伊马替尼不耐受的定义[16]及对伊马替尼疗效评价的研究报道[16,17]，该患者不良反应明显且疗效欠佳，故需调整治疗方案。此时我国自主研发的TKI 氟马替尼在国内上市，临床研究显示[18]，与伊马替尼相比，氟马替尼具有更佳的有效性和安全性，且分子缓解率明显高于伊马替尼，故综合评估患者病情后，将方案调整为氟马替尼，治疗期间患者水肿等症状逐渐消失，且9 个月后复查未检测到BCR-ABL（e19a2型）融合基因转录本，评估患者疗效为完全分子学反应（complete molecular response，CMR），且无相关的不良事件。

对尼洛替尼和伊马替尼不耐受或疗效欠佳的BCR-ABL P230 阳性CML 患者，氟马替尼可作为后续治疗药物。CML 治疗是一个长期过程，患者越来越注重避免长期器官毒性和提高生活质量，期望最大限度停止TKIs 的治疗，从而获得“无治疗缓解（treatment free remission,TFR）”[14]。因此，应用TKIs 治疗CML 患者，尤其是BCR-ABL P230 阳性患者时，在行染色体核型分析、细胞遗传学监测及点突变检测等关注病情发展的同时，更要密切关注药物的不良反应和患者的耐受性，并及时调整治疗方案，最大限度地提高CML 的治疗效果和患者的生活质量。