不伴高血压病的动脉硬化性脑梗死患者脑微出血的危险因素分析

桂 千 冯红选 卢艳丽 王媚瑕 侯晓夏 程庆璋 吴冠会

脑微出血(cerebral microbleeds，CMB)是常见的出血性脑小血管病，是由于脑内微小血管的渗漏导致的血管周围组织少许含铁血黄素沉积，是一种以微量出血为主要特征的慢性脑实质病变。病灶可分布于大脑皮质与近皮质白质区、基底核区与幕下结构等深部脑区，既往多认为无明显临床症状而缺乏关注。近年来，随着影像学技术的改进，CMB成为研究热点，发现其和精神障碍、步态障碍、智能减退有关，甚至可预测脑梗死后出血转化的发生[1，2]。

CMB在脑梗死患者中常见合并存在。既往的研究已明确，高血压病是CMB的独立危险因素[3，4]。但临床上相当一部分不伴有高血压病的动脉硬化性脑梗死患者亦存在CMB[5,6]。因此，本研究旨在研究这部分患者发生CMB的危险因素，以及不同部位CMB组危险因素的差异，具有重要的临床意义。

对象与方法

1.研究对象:选取2018年5月～2020年7月在苏州市立医院神经内科住院的脑梗死患者，共101例，其中，男性64例，女性37例，患者年龄42～85岁，均符合急性脑梗死的诊断标准[5]。依据头颅MRI磁敏感加权成像(susceptibility-weighted imaging,SWI)，分成CMB组35例和非CMB组66例；对35例CMB患者按CMB部位分为单纯脑叶组19例，单纯深部组11例。入组标准：①发病1周以内；②首发脑梗死患者；③TOAST分型为大动脉粥样硬化(large-artery atherosclerosis,LAA)型(LAA组)及小动脉闭塞(small-artery occlusion,SAO)型(SAO组)脑梗死患者；④能配合完成头颅MRI检查，病史及资料齐全者。排除标准：①伴有高血压病史及入院后确诊高血压病的患者；②既往有脑出血等出血性脑血管病史患者；③持续服用阿司匹林、华法林等抗栓药物两年及以上者；④伴有自身免疫性疾病、血液病及严重肝肾功能异常的患者。本研究经苏州市立医院本部医学伦理学委员会批准(伦理审批号：L2018005)。

2.临床资料收集:入院后，采集患者的病史，包括患者的性别、年龄、饮酒史、吸烟史及高血压病史、糖尿病史、服用阿司匹林华法林等抗栓药物史、脑卒中史等，并记录NIHSS评分。第2天空腹静脉抽血，包括糖化血红蛋白A1c(glycated hemoglobin,HbA1c)、甘油三酯(triglycerides,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)、脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,LP-PLA2)、同型半胱氨酸(homocysteine, HCY)等指标。估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, EGFR)按慢性肾脏病流行病合作工程组(CKD-EPI)公式计算[6]。在急诊留观时已检测过的项目入院后不再重复检测。

3.影像学资料收集:所有患者运用3.0T MRI检查，序列包含T1加权像、T2加权像、抑水像、弥散加权像、磁敏感(susceptibility-weighted imaging，SWI)加权像。CMB病灶在SWI像上表现为均匀一致2～10mm的卵圆形低信号，并排除血管周围间隙、钙化、动脉末端分支的流空信号影、软脑膜部位的含铁血黄素沉积[1]。患者CMB病灶的部位分为脑叶组(分布在大脑皮质及皮质下白质区)和深部组(分布在胼胝体的白质区、基底核、丘脑、脑干、小脑等深部部位)。陈旧性腔隙性脑梗死的定义：将T1像呈低信号、T2像呈高信号、抑水像呈高信号、直径<15mm的卵圆形或圆形病灶，诊断为陈旧性腔隙性脑梗死。依据抑水像呈现的高信号，应用Fazekas量表分别对脑室旁与深部脑白质进行评分，将二者得分相加。脑室旁：0分，无病变；1分，铅笔样或帽状薄层病变；2分，光滑的晕圈样病变；3分，脑室旁形状不规则的高信号，并延续至深部白质。深部脑白质：0分，无病变；1分，病变呈点状；2分，病变开始出现融合；3分，病变发生大面积融合。依据既往研究，无或轻度脑白质病变评分为0～2分，中重度则评分为3～6分，将评分0～2分定义为无脑白质疏松(leukoaraiosis，LA)，3～6分定义为存在LA[7]。影像学阅片由影像科副主任医师按上述标准完成。

结 果

1.CMB一般情况：35例脑梗死患者发生CMB，66例未发生CMB， CMB的发生率为34.7%。共53个CMB病灶，其中脑叶区32个，深部21个。单纯脑叶区发生CMB 19例(脑叶组)，单纯深部11例(深部组)，脑叶+深部5例。单因素分析结果显示，与非CMB组比较，CMB组年龄、LP-PLA2水平、HCY水平、LA的比例较高，EGFR水平较低，差异有统计学意义(P<0.05)，而性别、吸烟饮酒史、糖尿病史、HbA1c、TG、LDL-C、HDL-C、FIB、NIHSS评分、陈旧性腔隙性脑梗死的比例差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。单纯脑叶CMB组与单纯深部CMB组比较，所有因素比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)，详见表2。

表1 CMB组与非CMB组比较

表2 单纯脑叶CMB组与单纯深部CMB组比较

2.CMB的多因素Logistic回归分析：将表1单因素分析有意义的指标(年龄、LP-PLA2、HCY、EGFR、LA)作为自变量，以是否发生CMB为因变量，进行多因素Logistic回归，结果显示，年龄、HCY、LA是不伴高血压病的动脉硬化性脑梗死患者发生CMB的独立危险因素(P<0.05)，而LP-PLA2、EGFR与CMB均无相关性(P>0.05)，详见表3。

表3 CMB的多因素分析

3.LAA型脑梗死患者与SAO型脑梗死患者CMB发生率比较：LAA型脑梗死患者38例(LAA组)，8例发生CMB，SAO型63例(SAO组)，27例发生CMB，SAO型脑梗死患者CMB发生率较高，差异有统计学意义(χ2=4.977,P=0.026)，详见表4。

表4 LAA组与SAO组CMB发生率比较

讨 论

Dar等[2]研究发现，CMB的程度与脑梗死患者出血转化有关，CMB的存在影响着急性脑梗死患者抗栓治疗的选择。故研究脑梗死患者发生CMB的危险因素，可为降低脑梗死后出血转化甚至脑出血的发生提供依据。既往部分关于CMB的研究采用MRI的场强较低，亦有采用梯度回波T2加权像检测CMB的研究。有研究表明，MRI场强越高对CMB病灶识别越精确，且SWI序列检测CMB较梯度回波成像敏感[8]。故本研究采用3.0T MRI SWI序列检测CMB，影像学方法较精准。

张波等[4]与蔡乃青等[9]也进行了急性脑梗死患者伴CMB的研究，CMB的发生率分别为45%、54%，本研究CMB的发生率为34.7%，较上述比例偏低，可能与以下原因有关。首先，本研究排除了高血压病人群，旨在研究高血压以外的引起CMB的危险因素。其次，已发生脑梗死患者多在服用抗血小板聚集药物，心房颤动患者大多行抗凝治疗，抗栓药物的使用势必有增加CMB的发生率[10，11]。曹红玉等[12]研究亦发现，持续服用阿司匹林≥2年是发生CMB的独立危险因素，且服用阿司匹林时间越长，CMB程度越重。故本研究均为首发非心源性脑梗死患者，且排除了持续服用上述抗栓药物两年及以上者。

本研究发现，年龄、HCY、LA是不伴高血压病的动脉硬化性脑梗死患者发生CMB的独立危险因素。本研究入组患者虽不伴高血压病史，但随着年龄增长，患者血压易波动，变异性大，另外，老龄患者脑血管病危险因素多，脑血管侧支代偿能力差，易发生脑小血管内皮病变，诱发CMB，本研究关于年龄与CMB关系的结论与国内外多项研究结果一致[3,4]。Wang等[13]研究了血压正常的LAA型脑梗死患者，发现HCY与CMB的严重程度相关,高HCY血症会引起大量蛋白质在内质网内错误折叠，发生应激反应，致使血管内皮细胞损伤凋亡、炎性反应等，从而增加CMB风险。Viswanathan等[14]研究认为，HCY与血浆β淀粉样蛋白会相互作用，导致二者水平升高，产生神经毒性，引起脑微血管病变，发生CMB。本研究关于HCY与CMB关系的结果可能与上述机制有关。LA与CMB同属于脑小血管病，Kawada[15]研究发现，LA发生越早，引起CMB的风险越大，其病理机制可能与脑慢性低或高灌注导致血-脑脊液屏障破坏或脑内血管反应性损伤有关。曹红玉等[12]也研究发现，LA的严重程度与CMB的严重程度相关，LA可能引起脑内小血管管壁变薄，导致血液渗漏，支持本研究关于LA与CMB关系的结论。

本研究中CMB组与非CMB组比较，EGFR水平较低，但多因素分析比较，差异无统计学意义。这与蔡乃青等[9]的研究结论不尽一致，他们发现，低EGFR水平、长高血压病程是脑梗死患者发生CMB的危险因素，脑和肾脏在长期高血压的影响下有着相同的血流动力学特点。造成上述结论不一的原因考虑与本研究排除了高血压病患者有关。同样，多因素Logistic回归在校正混杂因素干扰后，CMB组与非CMB组LP-PLA2水平比较，差异也无统计学意义，这与Shoamanesh等[16]研究结论一致。

脑梗死合并不同部位CMB患者危险因素差异仍结论不一。本研究单纯脑叶CMB组与单纯深部CMB组比较，所有因素比较差异均无统计学意义。Zhang等[17]运用3.0T梯度回波成像研究了急性脑梗死患者，结果发现，单纯脑叶区CMB与高龄相关，单纯深部CMB与平均动脉压相关。Kim等[18]运用1.5T或3.0T梯度回波成像研究了急性脑梗死患者,发现抗凝剂的使用与脑叶区CMB有关，高龄及高血压与深部CMB有关。Romero等[19]采用3.0T梯度回波成像研究了非脑梗死患者，发现LP-PLA2与深部CMB相关，LP-PLA2可能通过载脂蛋白E基因多态性参与CMB的发生。上述结论不一的原因可能为本研究均为脑梗死患者，且排除了规律服用抗栓剂及高血压病人群，以及不同研究使用MRI的场强与序列不同。本研究同样发现，SAO型脑梗死患者较LAA型脑梗死患者CMB发生率高，考虑原因为CMB属于脑小血管病，这与Terasawa等[20]的结论相符。

综上所述，急性脑梗死患者行MRI检查时尽量采用场强高的设备，并需完善SWI像及抑水像，了解CMB及LA情况，亦需常规行HCY检查，综合评估CMB风险，对高HCY血症患者应给予积极治疗，并谨慎决定抗栓治疗方案，降低脑梗死后出血转化甚至脑出血的发生。当然，本研究也有一些不足，不适用于伴高血压病及心房颤动的脑梗死患者，样本量偏小，未对CMB的程度分级，需进一步扩大样本量进行多中心研究。