亚临床甲状腺功能减退对体检人群血清胃功能表达水平的影响

王艳红 庞训雷 沈桂芳 魏 伟 费素娟

亚临床甲状腺功能减退(subclinical hypothyroidism，SCH)是一种临床很常见的内分泌性疾病，其原因是由于机体甲状腺激素合成、分泌及甲状腺激素拮抗[1]。SCH是甲状腺功能减退的早期阶段，患者并无典型的临床表现[2]。一项调查研究发现，SCH总患病率为22.84%，且女性大于男性、年长者大于年轻者[3]。虽然SCH患者个人并无任何症状，但是SCH可引起多种问题[4]。例如合并SCH的孕妇更容易流产、早产以及发生胎儿体重低下、智力障碍[5]。另外，SCH是心力衰竭的危险因素，且患者更出现窦性心动过缓、心房扑动等心律失常[6，7]。另外，SCH较甲状腺功能正常者血糖升高，存在着更为严重的胰岛素抵抗[8]。SCH状态下，患者更容易总胆固醇增高、高密度脂蛋白降低[9]。SCH患者因为伴随着高TSH水平，所以维持着甲状腺激素(FT3和FT4)处于正常的状态。作为胃黏膜的活检指标，血清胃功能检查，即胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)Ⅰ、PGⅡ、胃泌素(gastric, G)17在胃黏膜疾病尤其是胃早癌的筛查中的应用逐渐普及[10, 11]。然而，血清胃功能检查对患有胃癌患者的预判阳性率偏低，并不令人满意。胃癌的发生率随着年龄增长逐渐增高，而SCH也是随着年龄增长而逐渐高发。

本研究选取幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)阴性的正常体检人群为研究目标，研究SCH与血清胃功能之间是否存在一定的关系。此研究能更好地了解SCH患者胃黏膜分泌功能的特点，也能为血清胃功能对SCH患者胃早癌的筛查做出更好地解读。

材料与方法

1.主要试剂与试验方法：免疫印迹法鉴定Hp所用试剂购自中国伯劳特公司，荧光免疫层析法检测PGⅠ、PGⅡ、G17的水平所用试剂购自中国必欧瀚公司，化学发光法检测甲状腺功能所用试剂购自瑞士罗氏公司。所有血液标本检测均由专业技术人员按照厂家说明书进行操作。

2.研究对象：按照年龄、性别匹配原则收集2020年1月～2021年6月于徐州医科大学附属医院健康管理中心确诊的Hp阴性的SCH患者(SCH组)268例，同时选取Hp阴性的健康对照(heath control，HC组)268例。各组定义如下：① SCH组，血清甲状腺释放激素(thyroid stimulating hormone，TSH)>4.8mIU/L，但FT4和FT3在正常值参考范围内；②HC组，TSH、FT4和FT3均在正常值参考范围内。研究对象排除标准：①既往接受过可能影响甲状腺功能的药物、手术或放射性治疗的患者；②既往其他严重疾病，如肝肾功能不全、肿瘤、酮症酸中毒等疾病的患者。本研究通过徐州医科大学附属医院医学伦理学委员会审批(伦理审批号：XYFY2020-KL045-01)。

结 果

1.研究对象的一般情况：两组间性别及年龄比较，差异无统计学意义。与HC组比较，SCH组FT3更低(5.07±0.68pmol/L vs 4.92±0.73pmol/L)而FT4的表达水平无差异。另外，血清胃功能结果显示，SCH组PGⅠ表达水平更高[99.23(79.71, 124.04)μg/L vs 112.70(89.83, 142.20)μg/L]、G17表达水平更高[1.44(0.90, 4.97)pmol/L vs 1.94(1.02,4.97)pmol/L]。两组之间PGⅠ、PGⅡ及PGR(PGⅠ/PGⅡ)的表达水平比较，差异无统计学意义(表1)。

表1 SCH组及HC组体检者一般情况及血清胃功能的比较

2.SCH组体检者中，体检者TSH表达水平越高，血清G17表达水平越高：SCH组体检者中，以TSH中位数6.05mIU/L将SCH组体检者分为低TSH组、高TSH组。与低TSH组比较，高TSH组中血清FT4表达水平下降(16.28±2.25pmol/L vs 15.60±2.56pmol/L)而G17表达水平增高[1.54(0.94, 3.36)pmol/L vs 2.32(1.17, 6.81)pmol/L](P均<0.05)。两组之间性别、年龄、FT3、PGⅠ、PGⅡ及PGR比较,差异均无统计学意义(表2)。

表2 低TSH组及高TSH组一般情况及血清胃功能的比较

3.血清胃功能指标与甲状腺功能指标的相关性：相关性分析显示，全部研究对象的血清G17水平与TSH(r=0.270，P< 0.001) 呈正相关；与FT4(r=-0.185，P< 0.001)、FT3(r=-0.110，P<0.05)呈负相关；血清PGⅠ水平与FT4(r=-0.097，P=0.024)呈负相关。其余指标之间均无相关性(表3)。

表3 血清胃功能指标与甲状腺功能指标相关性分析

4.G17与甲状腺功能指标的多重线性回归分析：校正TSH、FT3、FT4等因素进行多重线性回归分析，结果表明全部研究对象的血清G17水平与TSH呈正相关(P<0.001)，与FT3、FT4呈负相关(P分别为<0.001、<0.05，表4)。

表4 G17与甲状腺功能指标的线性回归分析

讨 论

本研究显示，与HC组体检者比较，SCH体检者的血清G17水平显著升高。全部研究对象的G17与血清TSH水平呈正相关，提示高TSH可能上调了G17而调节了胃黏膜的分泌功能。

胃泌素主要是由胃窦G细胞分泌，能与胃底肠嗜铬样细胞的CCK2R结合，促进组胺的释放并导致胃酸的分泌[12，13]。在一般的健康成人中，G17与胃酸分泌是负反馈的关系，高G17水平提示了胃内低酸状态[14]。而胃内低酸多容易引起消化不良等胃黏膜分泌功能紊乱。目前，SCH多在体检中被发现，其伴随着增高的TSH水平。TSH是人体重要激素之一，除调节甲状腺功能外，还影响多种代谢指标的变化。例如，SCH患者 TSH水平与血压呈正相关，TSH每升高1mIU/L，SBP升高1.53mmHg[15]。另外，TSH水平的上升一般也伴随着体重超重比率的增加[16]。有文献报道，小肠上皮细胞表达TSH，提示TSH与小肠上皮细胞可能有着比较密切的联系[17]。本研究中SCH组体检者血清G17表达水平增高，且体检者TSH表达水平越高，血清G17表达水平越高。相关性分析结果也显示，全部研究对象的血清G17水平与TSH呈正相关，而与FT4、FT3均呈负相关，提示SCH患者高TSH水平可能增高G17水平进而导致胃黏膜分泌功能紊乱。

然而，SCH患者血清G17水平上调的分子机制尚未见报道。有文献报道，甲状腺减退患者高的TSH水平可能通过PI3K/Akt和ERK1/2信号转导通路促进了表达于脂肪细胞、心脏细胞和血管间质细胞Apelin的增加，进而调节了多种机体生理功能[18]。也有研究发现，反流性食管炎大鼠模型中，食管黏膜p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt及血清胃泌素含量均明显升高，而桔梗枳壳汤加味可能通过PI3K/Akt降低反流性食管炎模型大鼠胃泌素的水平，提示p-PI3K/Akt能调节血清胃泌素的水平[19]。所以，SCH患者血清TSH水平升高，是否通过PI3K/Akt等途径对G17水平的调节，需要进一步的研究。

综上所述，血清G17与TSH水平呈正相关，高TSH可能参与了高G17介导的胃内低酸的调节。充分探究异常升高的TSH对血清G17水平的影响的关系，可以更好地理解SCH患者胃黏膜分泌功能的特点，也能对血清胃功能对SCH患者胃早癌的筛查做出更好的解读，还能为代谢性疾病的防控与治疗提供更广阔的思路。本研究还存在一些局限性。首先，本研究调查了横断面上甲状腺功能与G17的相关性，尚无法证实TSH与G17之间存在因果联系。其次，本研究样本量较小，可能会影响结论的稳定性。因此，有必要在今后开展更大规模的流行病学调查。