肌骨超声评估幼年特发性关节炎疾病活动度的临床价值

姚 婷 石 颖 张 燕 姜 攀

幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis, JIA)是一组病因不明、具有高度异质性的以慢性滑膜炎为主要特征的最常见的儿童期慢性风湿性疾病[1]。目前JIA尚无治愈手段，持续的活动性疾病和未受控制的滑膜炎症会引起关节结构进行性损伤，定期评估JIA患儿的疾病活动水平对于监测疾病的病程和指导治疗至关重要[2]。近年来肌肉骨骼超声(musculoskeletal ultrasound, MSUS, 以下简称肌骨超声)已广泛应用于成人类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)患者，用于检测RA患者的滑膜炎、骨侵蚀等关节受累表现，且肌骨超声半定量评分与临床评估RA疾病活动度有良好的相关性[3]。目前肌骨超声用于评估JIA的研究较少，主要为超声检查JIA的声像图特征及在JIA中的诊断价值[4]。有研究证实肌骨超声可作为JIA早期诊断、评价疾病活动度及随访中评估疗效的重要工具[5]。本研究应用肌骨超声评估JIA疾病活动情况，旨在为临床评估和随访JIA疾病活动度提供影像学依据。

资料与方法

1.临床资料：选取2020年6月～2021年12月笔者医院全科医学科住院或门诊收治的符合国际风湿病学会联盟(International League of Associations for Rheumatology, ILAR) JIA诊断及分类标准的患儿35例，其中男性12例，女性23例，患者年龄1～16岁，平均年龄为9.54±4.57岁，最小起病年龄18个月，病程2个月～8年，其中少关节炎型21例，多关节炎型14例。排除标准：①全身型、与附着点炎症相关的关节炎；②明确原因所致的关节肿胀，如感染、风湿病、创伤性关节炎等；③骨肿瘤者；④临床资料不完善者。收集患儿的实验室检查结果，包括白细胞计数 (white cell count， WBC)、血红蛋白(hemoglobin, Hb)、血小板计数(platelet count, PLT)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C反应蛋白(C reactive protein, CRP)及细胞因子白介素(interleukin, IL)-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、干 扰 素-γ(interferon-γ, IFN-γ)。本研究已获得笔者医院医学伦理学委员会批准(伦理审批号: 2021-YX- 172)，患儿家属均签署知情同意书。

2.超声仪器与检查：使用美国GE公司生产的LOGIQ E9型超声诊断仪的线阵探头[(6～15)MHz]，选择肌肉骨骼条件。小儿风湿科医生根据患儿的主诉和体格检查确定受累关节，然后由经验丰富的超声科医生对受累关节进行MSUS检查。根据风湿病学结果测量 (Outcomes Measure in Rheumatology, OMERACT)儿科超声工作组关节的标准化程序扫描[6]。扫描范围包括JIA常见受累的四肢大关节，包括双腕、肘、髋、膝、踝。记录受累关节的声像图特征。

3.超声半定量评分标准：OMERACT儿科超声工作组定义了用于评估滑膜积液和滑膜增生严重程度的评分系统，灰阶(grey-scale, GS)和能量多普勒(power Doppler, PD)信号超声严重程度分级0～3级[7]。GS分级：0级为无滑膜积液或滑膜增生；1级为滑膜积液和(或)滑膜增生引起关节隐窝轻微改变；2级为滑膜积液和(或)滑膜增生引起关节隐窝中度改变；3级为滑膜积液和(或)滑膜增生引起关节隐窝重度改变；PD分级：0级为滑膜内未见多普勒信号；1级为滑膜内检测到至多3处多普勒信号；2级为滑膜内检测到3处以上多普勒信号，但血流信号<30%的滑膜区域；3级为滑膜内血流信号≥30%的滑膜区域。受累关节选择GS+PD=GSPD值最高的关节作为指标关节，如果有两个关节GSPD评分相同，选择PD评分较高的关节作为指标关节。记录52次就诊指标关节的MSUS参数(GS、PD、GSPD)。

4.疾病活动指数评分方法：10处幼年关节炎疾病活动度评分(Juvenile Arthritis Disease Activity Score 10, JADAS10)由4个单独的衡量指标组成[8]，包括①医生对疾病活动的整体评估(0～10分)：采用10cmVAS直观类比量表，0分无疾病活动，10分是疾病最大疾病活动；②父母/患儿对健康状况的整体评估(0～10分)：采用10cmVAS直观类比量表，0分极好，10分是极差；③活动性关节计数(0～10分)：指具有肿胀、压痛或活动时疼痛、活动受限的关节数目，上限10个；④标准化ESR(0～10分)：计算公式为[ESR(mm/h)-20]/10，当ESR<20mm/h，ESR项目取0分，当ESR>120mm/h，ESR项目取10分。疾病活动度分组按照美国风湿病学会2021年JADAS10的临界值分为非活动疾病、低度活动疾病、中度活动疾病和高度活动疾病，少关节炎的JADAS10临界值分别为1.4、4和13，多关节炎的临界值分别为2.7、6和17[2]。

4.躯体功能评估：儿童健康评估问卷(Childhood Health Assessment Questionnaire, CHAQ)用于评估JIA患儿的关节功能，包括日常生活的8个领域(穿衣梳妆、起立、进食、行走、个人卫生、伸手取物、抓握和活动)的30个问题。每一个问题都根据4分的利克特量表进行评分(完成无困难，完成稍困难，很困难但能完成，不能完成分别对应0、1、2、3分)，计算8个领域得分的平均值，分值范围0～3分[9]。

结 果

1.JIA患儿超声检查结果：本研究纳入35例患儿，共就诊52次，共检测115个关节，其中非活动疾病5例，9个关节，其中2个有关节积液；活动期疾病106个关节，低度活动疾病25个关节，中度活动疾病47个关节，高度活动疾病34个关节；共检出关节积液74个(69.81%)，其中膝关节50个，踝关节12个，肘关节6个，腕关节5个，髋关节1个，平均深度为5.79±3.30mm；滑膜增厚47个(44.34%)，其中膝关节27个，踝关节10个，腕关节5个，肘关节4个，髋关节1个，平均厚度为3.97±2.33mm，增厚滑膜内可见血流信号21个(44.68%)；骨侵蚀2个(1.89%)。JIA患儿超声图像详见图1。

图1 JIA患儿肌骨超声图像患儿，女性，13岁。多关节型(RF-)，累及左肘、双髋、双膝及右踝关节。A.右膝髌上囊积液；B.右膝髌上囊滑膜增生及滑膜内血流信号；C.右踝胫距关节骨侵蚀

2.半定量评分情况：52个指标关节中少关节炎型29个关节，多关节炎型23个关节；其中膝关节38个，踝关节6个，腕关节6个，肘关节2个。52个指标关节的GS、PD、GSPD的平均值分别为1.04±1.07、0.29±0.67、1.33±1.53。

3.定量评估：根据疾病活动度不同，对关节积液、滑膜增厚及多普勒血流信号进行定量比较。结果显示，各组患儿关节积液深度、滑膜厚度比较，差异有统计学意义(P<0.05，表1)；而且疾病活动程度越高，关节积液及滑膜增厚程度越大；疾病活动期各组患儿滑膜炎(关节积液或滑膜增厚)及滑膜内血流信号的超声检出率组间比较，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表1 JIA活动期各组积液深度及滑膜厚度比较

表2 JIA活动期各组超声表现检出率比较[n(%)]

4.半定量评估：实验室数据与MSUS参数、JADAS10评分之间Spearman相关分析显示，WBC与PD、JADAS10评分呈正相关(P均<0.05)；Hb与PD、GSPD呈负相关(P均<0.05)；PLT、ESR、CRP、IL-6与GS、PD、GSPD及JADAS10评分呈正相关(P均<0.05，表3)。MSUS参数与JADAS10评分、CHAQ之间Spearman相关分析显示，JIA患儿指标关节GS、PD与JADAS10评分呈中度正相关(r=0.687，P<0.001；r=0.538，P<0.001)，GSPD与JADAS10评分呈强正相关(r=0.725,P<0.001)；JIA患儿指标关节GS、PD及 GSPD与CHAQ呈中度正相关(均P<0.05，表4)。直线相关分析显示JIA患儿JADAS10评分与CHAQ呈显著正相关(r=0.638，P=0.000，图2)。

表3 52次就诊患儿实验室数据与MSUS参数、JADAS10相关性分析

表4 52次就诊患儿MSUS参数与JADAS10评分、CHAQ的相关性分析

图2 JIA患儿JADAS10评分与CHAQ的相关性分析散点图

讨 论

ILAR定义JIA是一组病因不明，16岁以前起病、持续6周及以上且需除外其他疾病所致的关节炎[10]。JIA病理特征为慢性非化脓性滑膜炎，滑膜下组织充血水肿，大量血管内皮细胞增生，淋巴细胞和浆细胞浸润，致使血管翳形成，关节软骨和骨皮质进行性侵蚀和破坏，甚至导致关节畸形。为保证患儿生活质量，改善预后，减少致残率，需对患儿疾病活动度进行准确评估，及时干预治疗。临床评估JIA疾病活动水平常用JADAS评分，在不同版本的评分中，JADAS10因其比其他版本更简单且同样有效被更广泛地采用[2]。患儿关节运动减少、关节肿胀和疼痛会引起关节功能的下降，CHAQ被用于评估JIA患儿的躯体功能[9]。ILAR将JIA分为7个亚型，包括全身型、RF阴性或阳性多关节型、少关节型、与附着点炎症相关的关节炎、银屑病性关节炎及未分化的关节炎。因JADAS评分及临界值适用于少关节型和多关节型，本课题仅研究少关节型和多关节型JIA患儿。

在临床中虽然少关节型受累关节计数少于多关节型，但少关节型的疾病严重程度可能高于多关节型，因而使用受累关节的MSUS参数之和评估活动度可能会低估受累关节较少的亚型的疾病严重程度。Huang等[11]首次提出使用受累关节中GSPD评分最高的关节作为指标关节来评估JIA的疾病活动性，并表明单个指标关节肌骨超声半定量评分系统具有良好的临床应用价值。

研究表明，MSUS在关节炎症早期可以检测出关节积液、滑膜增厚和骨侵蚀等，并可对疾病活动度进行评估[5]。本研究中，MSUS对中、高度活动疾病患儿滑膜炎及滑膜血流信号的检出率明显高于低度活动疾病患儿，且患儿疾病活动度越高，关节积液和滑膜增厚程度越大，滑膜血流信号也越丰富，这与胡一宙等[12]研究结果一致，分析原因为中、高活动度JIA患儿病情程度较重，引起炎症程度更重，关节疾病活动度与超声定量评估具有一致性。有文献报道，在临床评估中肌骨超声比体格检查更容易发现亚临床滑膜炎[13]。本研究中非活动期患儿可检测到关节积液，笔者将在后续继续观察是否会复发并及时干预治疗。

由于慢性炎症通常会导致白细胞增多、贫血、血小板增多和ESR、CRP升高[11]。有研究表明，细胞因子表达水平的变化可进一步导致疾病活动[14]。本研究将WBC、Hb、PLT、ESR、CRP及细胞因子等实验室检查结果纳入研究，为JIA评估提供客观指标。本研究分析了实验室数据与MSUS参数(GS、PD、GSPD)及JADAS10评分之间的关系，其中常见的炎性指标ESR、CRP与MSUS参数及疾病活动度呈中度正相关；IL-6与MSUS参数及疾病活动度显著相关，提示它可能是JIA疾病活动的一个有价值的标志物，相关文献也有类似报道[15]。

本研究进一步分析了MSUS参数与JADAS10评分、CHAQ之间的相关性，结果显示，MSUS参数与JADAS10评分、CHAQ之间呈显著正相关(P均<0.05)，其中GSPD与疾病活动度相关性比GS或PD更好，与文献报道一致[11]。在所有指标中，虽然实验室数据与JADAS10之间存在一定的相关性，但GSPD与JADAS10评分的相关性最好(r值最高)，这表明MSUS检测疾病活动性比实验室检查更敏感。JIA疾病活动以JADAS10评分表示，身体功能以CHAQ表示。本研究分析了JADAS10评分与CHAQ之间的相关性，结果显示二者呈显著正相关(r=0.638，P<0.001)，说明医生评估的疾病活动状态与JIA患儿的功能残疾相一致。

本研究的不足之处：①研究的样本量较小；②本研究仅纳入了少关节型和多关节型JIA进行研究；③本研究中，根据小儿风湿科医生的建议仅对受累关节进行MSUS检查，可能存在选择性偏倚。

综上所述，肌骨超声可清晰地显示JIA患儿的声像图特征，并可提示亚临床滑膜炎。肌骨超声定量及半定量评分系统在评估JIA患儿疾病活动度中有较好的临床应用价值。